对一个姨表近亲婚配的遗传性凝血因子Ⅻ(coagulation factor FⅫ，Ⅻ)缺陷症家系进行实验室表型和FⅫ基因突变的分析，探讨其分子发病机制。

检测先证者及9名家系成员活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)等凝血常规功能、FⅫ活性(FⅫ activity，FⅫ∶C)和FⅫ抗原(FⅫ antigen，FⅫ∶Ag)含量，进行表型诊断；用DNA直接测序法分析先证者FⅫ基因所有14个外显子、侧翼、5′和3′非翻译区及家系成员相应的突变位点区域，用反向测序证实突变。采用ClustalX-2.1-win软件分析突变氨基酸的保守性，并同时采用4个生物信息学评分软件(PolyPhen-2，PROVEAN，SIFT和MutationTaster)分析突变对蛋白质功能的影响。

先证者(Ⅳ₂)和哥哥(Ⅳ₁)APTT明显延长(分别为61.6 s和68.6 s)，FⅫ∶C和FⅫ∶Ag分别降低为12%、10%和11%、10%；先证者祖母(Ⅱ₂)、外祖母(Ⅱ₃)、父亲(Ⅲ₂)、母亲(Ⅲ₆)、大姑(Ⅲ₁)和大姨(Ⅲ₅)APTT正常，FⅫ∶C和FⅫ∶Ag均降低约为正常值的一半；先证者小姑(Ⅲ₃)和大舅(Ⅲ₄)各项指标及家系成员其它指标均正常。基因测序发现先证者(Ⅳ₂)和其哥哥(Ⅳ₁)FⅫ基因第10外显子存在c.1078G>A(p.Gly341Arg)纯合错义突变；先证者祖母(Ⅱ₂)、外祖母(Ⅱ₃)、父亲(Ⅲ₂)、母亲(Ⅲ₆)、大姑(Ⅲ₁)和大姨(Ⅲ₅)均存在p.Gly341Arg杂合错义突变；先证者小姑(Ⅲ₃)和大舅(Ⅲ₄)为正常野生型。ClustalX-2.1-win软件保守性分析结果表明，Gly341在同源物种间高度保守。4个生物信息学软件对该突变的预测结果一致：PolyPhen-2评分(0.934分)、PROVEAN评分(－6.214分)均预示为有害突变；MutationTaster评分(0.976分)预示可引起相应疾病；SIFT评分(0.01分)预示可影响蛋白质功能。

Gly341Arg纯合错义突变是该家系遗传性FⅫ缺陷症的分子发病机制，与先证者父母近亲结婚有关。