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摘 要 目的：评价草酸铂联合亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶(FOLFOX6)方案治疗进展及转移胃癌的疗效与安全性。方法：草酸铂(艾恒)100mg/m2加入5%葡萄糖500ml静滴，亚叶酸钙(CF)400mg/m2加入0.9%生理盐水250ml静滴后，立即静推5-氟尿嘧啶(5-Fu)400mg/m2，微泵(5ml/小时)持续静滴5-Fu2400mg/m2共46小时。每2周重复，为1个周期。完成3个周期后判定疗效。结果：入组观察20例，总有效率50%，临床获益率60%。中位无进展期(MTTP)6.4个月，中位总生存期(MOS)10.5个月。生活质量(QOL)中KPS评分达到改善9例，显著改善6例。不良反应轻微，无化疗相关死亡。结论：FOLFOX6方案作为AGC一线治疗方案，疗效可靠，不良反应轻微。
关键词 晚期胃癌 草酸铂 氟尿嘧啶 亚叶酸钙
材料与方法
2002年7月～2006年12月收治经病理学确诊的晚期胃癌(AGC)患者20例，男17例，女3例；年龄35～68岁。原发局部进展病灶10例，淋巴结转移12例，远处转移4例，其中肝转移2例，远处淋巴结转移2例，腹盆腔种植转移1例，骨转移1例。
入组标准：①有明确的病理诊断分型。②有客观检查方法(首选CT)，有可观察病灶，预计生存时间>3个月。③按ZPS评分标准，体力状况为0～2级。④未经化疗初治患者，化疗前检查未见明显禁忌证。
治疗方法：草酸铂100mg/m2加入5%葡萄糖500ml静滴2小时，dl； CF400mg/m2加入0.9%生理盐水250ml，2小时静滴后，立即静脉推注5-Fu400mg/m2 dl。微泵(5ml/小时)持续静滴5-Fu2400mg/m2共46小时。每2周重复，为1个周期。完成3个周期后判定疗效。化疗前30分钟给予万唯加地塞米松止吐、预防过敏处理，艾恒只可用葡萄糖液配制，用药期间忌冷饮冷食及触摸凉物，艾恒总量不超过850mg/m2。
疗效评定：按WHO抗肿瘤药物客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。近期客观有效为CR+PR，有效者应1个月后再检查确认。临床受益定义为CR+PR+SD≥6个月。疾病进展时间(TTP)为患者开始治疗日至病灶开始出现进展时间，MOS为患者开始治疗至死亡或末次随访时间，多脏器转移患者总体疗效按单脏器最差疗效评价。QOL通过KPS评分判定：增加20分为显著；增加10分为改善，无增减为稳定；减少10分为减退。
不良反应：按WHO推荐标准分为0～Ⅳ度，Ⅲ度以上视为严重不良反应。
结 果
入组观察20例，均可评价疗效，其中完全有效(CR)1例(5%)，部分有效(PR)9例(45%)，稳定(SD)7例(35%)，包括2例患者SD≥6月，进展(PD)3例(15%)，总有效率50%，临床获益率(CR+PR+SD≥6个月)13例(60%)。20例患者MTTP6.4个月，MOS10.5个月。QOL中KPS评分達到改善9例，显著改善6例。
不良反应达Ⅲ、Ⅳ度以上者10例，其中恶心呕吐2例(10%)，腹泻2例(10%)，白细胞减少2例(10%)，血小板减少3例(15%)，外周神经感觉异常1例(5%)，无化疗相关死亡。
讨 论
应用新药、新方案治疗AGC是研究热点：5-Fu的老药新用，紫杉醇、伊利替康、草酸铂、希罗达和S-1等在胃癌中的应用，均获得了令人鼓舞的结果。单药近期有效率达到20%以上，两药达到30%以上，三药达到40%～70%，TTP达到4～6个月，QOL改善者接近半数，中位生存期达到8～10个月[1]。国内关于AGC全身化疗报道，95%以上含有在胃癌中处于主导地位的5-Fu，但有接近70%的文献关于5-Fu使用方法为4～6小时静滴[2]。我们使用FOLFOX6遵循了循证医学的结果，采用了5-Fu De Gramont 给药方法，高剂量亚叶酸钙(CF≥200mg/m2)静滴2小时，使之在2～4小时后血中保持峰值，4小时以后下降，5-Fu静脉推注在5～10分钟后即达血中峰值，在CF注入2小时给予5-Fu(静推)两者峰值同步，使5-Fu生化调节增效。后续5-Fu持续输注，使其不断作用于癌细胞S期，可增强其抑制作用。同时FOLFOX6方案采用每2周给药方法，这是立足于Norton-Simon理论：根据肿瘤生长动力学的数学模型，每2周给药能最大程度打击肿瘤，最少引起耐药瘤株重新进入细胞周期，符合当今肿瘤化疗向剂量密度发展的趋势。
草酸铂(L-OHP)半衰期达24小时，与顺铂无交叉耐药，且与5-Fu联合应用具有互补协同作用。L-OHP不良反应轻微，主要剂量限制性毒性为外周神经感觉异常，通过补充钙和镁可减少周围神经毒性，在停药后12～13周恢复，呈可逆性。
国内金氏报道奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-Fu治疗初治和复治AGC总有效率42.5%，中位无进展生存期5个月，中位总生存期8个月，Ⅲ度以上不良反应发生率25%[3]。我们所观察到总体疗效与之相似；Ⅲ度以上周围神经毒副作用较低，可能与本组患者全部为一线接受FOLFOX6方案化疗，以及艾恒使用平均6.8周期，与金氏所建议化疗中位周期数8个周期偏少，艾恒累积剂量较低有关[3]。
综上所述，FOLFOX6方案作为AGC一线治疗方案，疗效可靠，不良反应轻微，价格效益比良好，值得进一步观察、推广。
参考文献
1 秦叔逵，龚新雷.晚期胃癌化疗的现状和进展.临床肿瘤学杂志。2006，9(11)：641-652.
2 金懋林.近年国内晚期胃癌全身化学治疗现状——从研究进步到规范治疗.中国临床肿瘤学教育专辑，2005：144-154.
3 金懋林，程强，程凤歧，等.奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究.中华肿瘤杂志，2003，2(25)：172-174.
关键词 晚期胃癌 草酸铂 氟尿嘧啶 亚叶酸钙
材料与方法
2002年7月～2006年12月收治经病理学确诊的晚期胃癌(AGC)患者20例，男17例，女3例；年龄35～68岁。原发局部进展病灶10例，淋巴结转移12例，远处转移4例，其中肝转移2例，远处淋巴结转移2例，腹盆腔种植转移1例，骨转移1例。
入组标准：①有明确的病理诊断分型。②有客观检查方法(首选CT)，有可观察病灶，预计生存时间>3个月。③按ZPS评分标准，体力状况为0～2级。④未经化疗初治患者，化疗前检查未见明显禁忌证。
治疗方法：草酸铂100mg/m2加入5%葡萄糖500ml静滴2小时，dl； CF400mg/m2加入0.9%生理盐水250ml，2小时静滴后，立即静脉推注5-Fu400mg/m2 dl。微泵(5ml/小时)持续静滴5-Fu2400mg/m2共46小时。每2周重复，为1个周期。完成3个周期后判定疗效。化疗前30分钟给予万唯加地塞米松止吐、预防过敏处理，艾恒只可用葡萄糖液配制，用药期间忌冷饮冷食及触摸凉物，艾恒总量不超过850mg/m2。
疗效评定：按WHO抗肿瘤药物客观疗效评定标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。近期客观有效为CR+PR，有效者应1个月后再检查确认。临床受益定义为CR+PR+SD≥6个月。疾病进展时间(TTP)为患者开始治疗日至病灶开始出现进展时间，MOS为患者开始治疗至死亡或末次随访时间，多脏器转移患者总体疗效按单脏器最差疗效评价。QOL通过KPS评分判定：增加20分为显著；增加10分为改善，无增减为稳定；减少10分为减退。
不良反应：按WHO推荐标准分为0～Ⅳ度，Ⅲ度以上视为严重不良反应。
结 果
入组观察20例，均可评价疗效，其中完全有效(CR)1例(5%)，部分有效(PR)9例(45%)，稳定(SD)7例(35%)，包括2例患者SD≥6月，进展(PD)3例(15%)，总有效率50%，临床获益率(CR+PR+SD≥6个月)13例(60%)。20例患者MTTP6.4个月，MOS10.5个月。QOL中KPS评分達到改善9例，显著改善6例。
不良反应达Ⅲ、Ⅳ度以上者10例，其中恶心呕吐2例(10%)，腹泻2例(10%)，白细胞减少2例(10%)，血小板减少3例(15%)，外周神经感觉异常1例(5%)，无化疗相关死亡。
讨 论
应用新药、新方案治疗AGC是研究热点：5-Fu的老药新用，紫杉醇、伊利替康、草酸铂、希罗达和S-1等在胃癌中的应用，均获得了令人鼓舞的结果。单药近期有效率达到20%以上，两药达到30%以上，三药达到40%～70%，TTP达到4～6个月，QOL改善者接近半数，中位生存期达到8～10个月[1]。国内关于AGC全身化疗报道，95%以上含有在胃癌中处于主导地位的5-Fu，但有接近70%的文献关于5-Fu使用方法为4～6小时静滴[2]。我们使用FOLFOX6遵循了循证医学的结果，采用了5-Fu De Gramont 给药方法，高剂量亚叶酸钙(CF≥200mg/m2)静滴2小时，使之在2～4小时后血中保持峰值，4小时以后下降，5-Fu静脉推注在5～10分钟后即达血中峰值，在CF注入2小时给予5-Fu(静推)两者峰值同步，使5-Fu生化调节增效。后续5-Fu持续输注，使其不断作用于癌细胞S期，可增强其抑制作用。同时FOLFOX6方案采用每2周给药方法，这是立足于Norton-Simon理论：根据肿瘤生长动力学的数学模型，每2周给药能最大程度打击肿瘤，最少引起耐药瘤株重新进入细胞周期，符合当今肿瘤化疗向剂量密度发展的趋势。
草酸铂(L-OHP)半衰期达24小时，与顺铂无交叉耐药，且与5-Fu联合应用具有互补协同作用。L-OHP不良反应轻微，主要剂量限制性毒性为外周神经感觉异常，通过补充钙和镁可减少周围神经毒性，在停药后12～13周恢复，呈可逆性。
国内金氏报道奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-Fu治疗初治和复治AGC总有效率42.5%，中位无进展生存期5个月，中位总生存期8个月，Ⅲ度以上不良反应发生率25%[3]。我们所观察到总体疗效与之相似；Ⅲ度以上周围神经毒副作用较低，可能与本组患者全部为一线接受FOLFOX6方案化疗，以及艾恒使用平均6.8周期，与金氏所建议化疗中位周期数8个周期偏少，艾恒累积剂量较低有关[3]。
综上所述，FOLFOX6方案作为AGC一线治疗方案，疗效可靠，不良反应轻微，价格效益比良好，值得进一步观察、推广。
参考文献
1 秦叔逵，龚新雷.晚期胃癌化疗的现状和进展.临床肿瘤学杂志。2006，9(11)：641-652.
2 金懋林.近年国内晚期胃癌全身化学治疗现状——从研究进步到规范治疗.中国临床肿瘤学教育专辑，2005：144-154.
3 金懋林，程强，程凤歧，等.奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究.中华肿瘤杂志，2003，2(25)：172-174.