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[摘要] 目的 探讨高剂量布地奈德间断吸入治疗哮喘复发疗效。方法 将120例复发性哮喘患儿随机分为两组，两组均采用综合治疗，治疗组给予吸入1mg布地奈德混悬液联合用沙丁胺醇溶液0.5mL，使用压缩雾化吸入器进行雾化吸入，对照组给予吸入0.5mg布地奈德混悬液联合沙丁胺醇溶液0.5mL，两组均每次吸入10～15min，一天2次，连用7d。结果 治疗组总有效率及总控制率均显著高于对照组（P<0.05）。结论 哮喘复发时吸入高剂量布地奈德联合硫酸沙丁胺醇溶液治疗，能快速有效缓解哮喘急性发作症状，短时达到哮喘症状控制。
[关键词] 布地奈德；β2-受体激动剂；吸入治疗；哮喘；儿童
[中图分类号] R562.25 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）21-75-04
支气管哮喘是儿科常见的慢性呼吸道疾病之一，近年来其患发病率在全球范围内有逐年增加的趋势。婴幼儿反复发作喘息会导致气道高反应性和气道重塑，对肺功能可能产生不可逆性损伤，对患儿的生长发育和身心健康造成严重的不良影响，严重时甚至危及患儿生命。吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是全球支气管哮喘防治创议（GINA）推荐长期控制治疗的首选药物，它具有抑制呼吸道炎症，缓解哮喘症状的作用，而每日规律使用ICS是预防哮喘发作及加重的有效的方法。但因哮喘治疗时间长，控制哮喘的花费高，且多家长对支气管哮喘的危害认识不足，因此很多患者未按医师要求规范化治疗，而导致哮喘呈反复性，在急性发作时或自感要发作前才就诊。根据亚太地区哮喘现状的调查显示，我国大多数儿童哮喘并未得到良好控制，需要使用长期哮喘控制治疗的患儿中仅有47%使用吸入激素，即使在哮喘未控制的患儿中，也有相当部分未使用长期控制药物治疗[1]。因此怎样合理最大限度地控制此类患者症状及预防复发，对我们极大挑战。我科从2011年10月～2013年6月对复发性哮喘的患儿在其主动就诊时采取高剂量布地奈德混悬液雾化吸入治疗，取得了良好的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2011年10月～2013年6月在我院门诊就诊的120例轻中度复发性哮喘患者，诊断均符合2008年年修订的《支气管哮喘诊断与防治指南》中制定的哮喘的诊断标准及哮喘急性发作严重度分级标准[2]。平时因各种原因未规范吸入糖皮质激素，就诊时呈急性发作期，或患者及家长通过观察或自感（如咳嗽加剧，胸闷等）可能要急性发作而就诊。其中男68例，女52例，年龄（6.8±4.3）岁。并排除：近1个月有任何传染性疾病、有糖皮质激素的禁忌证、先天性免疫缺陷、反复慢性或急性心肺疾患、先天性心脏病、结核病、气管异物、呼吸及心力衰竭并除外合并心力衰竭、意识障碍、需要呼吸机辅助治疗者。经医院伦理委员会审查并批准，在征得家属知情同意并签字后，将患者随机分为两组。其中治疗组60例中，男36例，女24例，年龄（6.9±4.6）岁，病程（3.4±2.5）年；对照组60例，男38例，女22例，年龄（6.9±5.3）岁，病程（3.6±2.6）年。患儿年龄、性别、病程及治疗前日间症状、夜间症状评分、无症状天数两组间比较无统计学意义（P>0.05）。
1.2 研究方法
两组患者均辅以化痰止咳、维持水电解质酸碱平衡、呼吸道病毒感染诱发者给予抗病毒治疗，有合并细菌感染征象者给予抗生素抗感染，必要时吸氧等常规综合治疗。治疗组在常规综合治疗基础上给予吸入1mg布地奈德混悬液（普米克令舒，澳大利亚阿斯利康有限公司，1mg/2mL，H20090903），联合用硫酸沙丁胺醇溶液0.5ml[万托林，葛兰素史克制药（重庆）有限公司，5mg/1mL，H20090514]加生理盐水至3mL，使用压缩雾化吸入器（德国百瑞公司PARIBOY）进行雾化吸入，对照组给予吸入0.5mg布地奈德混悬液联合硫酸沙丁胺醇溶液0.5mL，两组均每次吸入10～15min，一天2次，连用7d。每次雾化吸入后均立即漱口、洗脸，雾化前专职人员就雾化吸入治疗的方法、副作用、注意事项向家属或患者行简要讲解，并指导操作。
1.3 疗效判定
分别观察比较两组患儿治疗3～7d后咳嗽、喘息、肺部哮鸣音情况。显效：经过3d治疗后，咳嗽喘息明显改善，哮鸣音基本消失；有效：经过7d治疗后，咳嗽、喘息、哮鸣音基本消失；无效：经过7d治疗后咳嗽、喘息、哮鸣音无改变或改变不明显。并每次治疗4周后随诊或电话随访1次，通过发放哮喘控制测试（ACT）让患者或家属回答有关哮喘症状和生活质量的5个问题的评分，然后进行综合判定：25分为完全控制，20～24分为部分控制，19分以下为未控制[2]。
1.4 统计学方法
采用SPSS13.0统计软件，计数资料的比较用x2检验，以P<0.05具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效结果比较
所有患者均按预定方案接受治疗，经治疗3及7d进行疗效评估，两组疗效比较见表1。
2.2 两组控制结果比较
治疗1个月随访哮喘控制情况，通过ACT评分，两组控制结果比较见表2。
2.3 不良反应
治疗组并发声音嘶哑1例，鹅口疮2例。对照组1例鹅口疮，均经漱口和用药指导后症状消失。无一例因严重不良反应而退出。
3 讨论
哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状[2]，而产生这些临床表现和肺功能异常的基础是持续气道慢性炎症、气道高反应性和气道重构。因此对哮喘的有效治疗应该既包括哮喘症状的控制和肺功能的改善，也包括对慢性气道炎症和气道高反应性的控制，以及气道重构的预防。大量循证医学证明吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是最有效的控制气道炎症的药物，可以作用于非特异性炎症反应的各个环节，治疗指数（疗效/副作用）明显高于全身用糖皮质激素，适用于任何年龄的哮喘儿童。全球哮喘防治创议（GINA）和我国的哮喘防治指南均推荐ICS为成人及儿童哮喘的首选长期预防用药，2008年中华医学会关于《支气管哮喘防治指南》明确指出：糖皮质激素是最有效的控制气道炎症的药物，其具有局部抗炎作用强，全身不良反应较小等优点，推荐为治疗支气管哮喘的首选途径[2]。 糖皮质激素是强效的气道局部抗炎药物，研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率[2]。糖皮质激素作为强效的免疫抑制剂，治疗哮喘的作用机制主要通过经典途径的基因组机制和非经典途径的非基因组机制。基因途径中，糖皮质激素依靠其脂溶性被动弥散通过细胞膜进入炎症细胞和结构细胞后，通过与胞浆中的糖皮质激素受体结合进入细胞核内，影响核转录反应而产生抗炎效应。形成的糖皮质激素受体复合物直接与转录因子、活化蛋白1和核因子-KB相互作用，在DNA水平阻止基因转录，抵消致炎细胞因子的效应，从而发挥抗炎作用。通过此途径发挥的作用维持时间长，通常小剂量即可引起反应，但是起效缓慢，一般需要数小时到数日。但支气管哮喘复发时多呈急性发作，症状严重，因此靠基因途径不能很快控制症状。而通过非基因途径，激素与细胞膜受体结合后抑制钙离子通道，减少环磷酸腺苷的形成，抑制ATP的转化，减少气道血流等，使气道血管收缩并减少分泌物的产生，在数分钟内就能生效[3-4]。但因膜受体的结合力和数量都远远低于胞浆受体，其数量约占受体总量的10%～25%左右，且其解离常数远高于胞浆受体的解离常数，因此需吸入高剂量的糖皮质激素，才能启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道途径，从而在短时间内通过降低黏膜充血、水肿、减少黏液分泌，使哮喘急性发作的症状体征得到快速缓解，而且吸入激素的剂量与缓解哮喘严重急性发作的作用之间有非常明确的关系。另支气管哮喘气道炎症存在于哮喘的所有时段，而急性发作时炎症明显升高，这均为急性发作时使用高剂量糖皮质激素雾化吸入提供明确的理论依据。有研究结果证明ICS治疗哮喘急性发作起效迅速，吸入高剂量的ICS可以在40min内产生明显的气道血管收缩作用，从而抑制的气道壁的水肿与血浆渗漏，在3h作用最大，吸入后3～4h可见暂时性增加肺功能[5]，从而快速地缓解急性发作的临床症状，这种效果在最初8h和16h内尤为显著。此外因小儿喉部较狭小，药雾更易在咽喉部滞留，而年幼儿童的药物代谢率又快于年长儿童。而且儿童进行吸入治疗时进入肺部的药量与年龄有关，儿童的年龄越小潮气量和吸气流速越低，肺部沉积的绝对药量也越少。另一方面，绝大多数哮喘吸入药物的代谢率儿童快于成人，因此儿童对吸入药物的清除率高于成人。因此，儿童雾化吸入时不需按公斤体重来计算ICS用量[6]。雾化吸入疗效也受患者因素影响较大，婴幼儿雾化吸气流量大于潮气量，绝大部分药物浪费掉，年龄越小，吸入肺内剂量越少，沉积于口咽部越多；另外婴儿哭闹时每分钟通气量减少，吸药量更少，故对儿童尤其小婴儿患儿在吸入糖皮质激素选择上可加大剂量，而不必担心其副作用。有研究证明雾化吸入布地奈德混悬液一天6mg与口服强的松一天30mg疗效相当[7]，依此计算，吸入1mg布地奈德也只相当于5mg强的松口服。因此急性发作期若病情需要可以短期内加大布地奈德雾化吸入剂量，其安全性仍然很高[8]。《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》认为即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全[9]。高剂量吸入ICS的疗效在非危及生命哮喘急性发作可替代或部分替代全身用糖皮质激素，至少等同于SCS，且具有更好的安全性[10]。而且由于采用雾化吸入药物经气道直接进入病变部位靶器官，不经过血液，用量小，全身不良反应更小。因此高剂量布地奈德混悬液间断雾化吸入治疗儿童哮喘是安全有效的。李臻等[11]使用布地奈德混悬液1mg，一天2次，连用6周雾化吸入治疗5岁以下儿童哮喘，未引起明显的不良反应。
ICS的疗效及安全性与其肺部沉积率、肺部存留时间、全身生物利用度、血清蛋白结合率以及清除率等密切相关[12]。而布地奈德的生物特性决定了其具有较高的疗效和安全性。布地奈德属第二代肾上腺糖皮质激素，也是唯一非卤素类吸入型糖皮质激素，具有亲脂性基因，脂溶性高；具有较高的糖皮质激素受体结合力及独特的酯化作用，结合后进入细胞核发挥强有力的局部抗炎作用和抗过敏作用。而未与激素受体结合的可在胞浆内形成布地奈德酯，从而失去抗炎的活性，但该酯化作用是可逆的，在胞浆内的脂肪酶水解作用下，布地奈德酯又可形成少量有活性的游离布地奈德，和激素受体结合，再次进到细胞核内起到抗炎的作用，从而延长了其在肺部的抗炎作用时间，使得其局部抗炎效果增强。通过这一机制，布地奈德混悬液雾化吸入后在肺内达到了较高的沉积率和存留时间。另布地奈德化学结构式中的第16位侧链增加了其与组织及激素受体的亲和力，具有比其他同类药物更强的局部抗炎作用；具有较强的黏液痰穿透力，更易达到气道黏膜。与丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松相比，布地奈德具有以下独特的药代动力学特点：（1）适度的水溶性，可迅速溶解在气道表面的水样层，不易被气道黏液纤毛系统清除；（2）能通过气道表面快速吸收从而快速起效，布地奈德和FP的气道平均吸收时间分别为0.8h和5.9h；（3）具有更强的快速向血管收缩作用，布地奈德、丙酸氟替卡松（FP）和二丙酸倍氯米松（BDP）血管收缩相对效价分别为2.7、1.9和1。因此，布地奈德较FP和BDP更适合用于缓解哮喘急性发作[10]。而且其第9位去卤代化，其更易降解，且吸入后仅少量吸收入血，经过血液循环后其首过代谢率高达90%以上，故全身不良反应减少，具有很高的临床安全性。
支气管哮喘急性发作时及时、快速地解除支气管痉挛，纠正低氧血症是治疗的关键。而吸入β2-受体激动剂，有效地扩张支气管，是控制哮喘的重要手段之一。β2-受体激动剂通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2 -受体的作用， 激活气道平滑肌中肌浆球蛋白的肌苷酸环化酶，使细胞CAMP增加，降低细胞中钙离子浓度从而舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，降低微血管的通透性，增加气道上皮纤毛的摆动及清除作用。调节炎症介质的释放同时有降低呼吸道高反应性，抑制炎症介质释放，抑制平滑肌增生预防呼吸道重塑等作用[13]，从而缓解哮喘症状。这类药物松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，不良反应少，是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物。而且β2-受体激动剂与布地奈德联合应用具有协同效应：哮喘急性发作时，β2受体反应性会下降，而糖皮质激素则能上调肺组织细胞膜β2受体数目及功能、抑制M受体功能，并提高其敏感性，加强其支气管扩张作用；而β2受体激动剂亦可通过活化蛋白激酶作用增强激素受体的敏感性，增强其抗炎效应，并可加速糖皮质激素受体转移至细胞核，从而增强布地奈德的抗炎作用。最近发表的《全球哮喘防治创议——5岁及以下儿童哮喘诊断和管理策略》也指出，在治疗哮喘急性发作时，使用支气管舒张剂联合高剂量ICS，比单用支气管舒张剂能更有效地控制急性症状[14]。 药物吸入疗法是小儿呼吸系统疾病的主要辅助治疗方法之一，吸入激素治疗的疗效与吸入器的选择和儿童正确使用吸入器的能力有密切关系。压缩雾化器是以压缩空气为动力将药液变成雾化而被吸入，常温（23℃，65%相对湿度）的情况下，用生理盐水进行雾化时，中心速率约0.4mL/min，50%以上的药物颗粒直径在5μm以下，有利于药雾沉积在肺组织深部。其工作原理是高速运动的压缩气体通过狭小开口后突然减压，在局部产生负压将药液吸出并形成药雾微粒[11]。通过压缩雾化器雾化吸入相对于其他吸入器对患者主动配合程度要求最低，只需被动配合即可，目前已成为喘息性疾病治疗的首选。布地奈德是临床上唯一被批准FDA可用于各年龄组儿童的雾化吸入性糖皮质激素，具有良好的亲水性及亲脂性，雾化吸入可使药物形成直径在5μm以下的微粒进入细支气管而达肺泡，且用小剂量的溶液配制成较高浓度、能以较大的接触面积不经血液循环而快速直接作用于靶器官，雾化吸入即可达全肺，因而起效较全身给药迅速，疗效长，作用强，用量亦较其他给药途径明显减少，仅为全身用药量的几十分之一，避免或减少了全身给药可能产生的潜在不良反应。李臻等[11]用压缩式雾化吸入器吸入布地奈德雾化悬液治疗5岁以下哮喘儿童，显著提高了患儿的哮喘控制率，具有良好的安全性，依从性好。
许多研究表明支气管哮喘的规范化的诊断和治疗，特别是长期管理对提高哮喘的控制水平，改善患者生命质量有重要作用[2]。但由于各种原因，目前国内哮喘患者ICS的使用普及率较低，仅占47%[1]。导致患儿规范化治疗差的首要原因便是糖皮质激素吸入依从性差，患者及家长甚至部分医务人员自身的过度“恐激素心理”，担心ICS与全身使用激素一样会产生严重的全身副作用，其次便是患儿未能够按时来院随访，哮喘相关知识缺乏等。据调查显示哮喘患儿持续吸入激素时间≤1个月占38.2%，≤6个月占66.2%。未按医嘱自行停药或减量原因：担心激素不良反应占69.1%；发作或病重时才用占54.4%；使用有效，认为病情已控制或痊愈占50.0%；其他原因占29.4%。未正确掌握手控气雾剂吸入方法占83.3%[15]，尤其在外来人口多及农村的地区由于经济或社会原因ICS的使用普及率可能会更低。而且由于多数支气管哮喘患者可自行缓解或经治疗缓解，很多家长对哮喘为慢性疾病认识不足，认为只要发作时治疗即可，经常急性发作或出现胸闷、咳嗽加剧凭自己经验感觉可能要急性发作而来就诊。因此怎样在规范化治疗途径外寻找一条合理有效的方法控制此类患者的哮喘发作及预防复发，对我们基层医师来说刻不容缓。基于此，我们对未接受规范化治疗的儿童哮喘患者在其主动就诊时采用1mg布地奈德混悬液联合沙丁胺醇压缩雾化器雾化吸入，一天2次连续治疗1周，观察到在治疗第3天及第7天时咳嗽、喘息、肺部哮鸣音与对照组比较有明显差异（P<0.05），1个月后通过ACT评分总控制率与对照组比较也有显著性差异（P<0.05），说明压缩雾化器吸入高剂量布地奈德联合硫酸沙丁胺醇溶液能快速地缓解急性发作的临床症状，达到短期控制，而且操作方便，依从性高，未发现明显的不良反应。
综上所述，对于不能坚持规范化治疗轻中度哮喘患者复发时通过压缩雾化器吸入高剂量布地奈德联合硫酸沙丁胺醇溶液治疗，连续1周，能快速有效缓解哮喘急性发作症状，短时达到哮喘症状控制目的。对于不愿执行哮喘规范化治疗轻中度哮喘患者不适为一种权宜的选择，尤其在基层医院，但肯定不能替代哮喘的规范化治疗。只有加大哮喘知识的健康教育，让广大患者接受规范化治疗，才能实现哮喘完全控制，这对我们儿科医师来说任重道远。
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（收稿日期：2013-09-18）
[关键词] 布地奈德；β2-受体激动剂；吸入治疗；哮喘；儿童
[中图分类号] R562.25 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）21-75-04
支气管哮喘是儿科常见的慢性呼吸道疾病之一，近年来其患发病率在全球范围内有逐年增加的趋势。婴幼儿反复发作喘息会导致气道高反应性和气道重塑，对肺功能可能产生不可逆性损伤，对患儿的生长发育和身心健康造成严重的不良影响，严重时甚至危及患儿生命。吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是全球支气管哮喘防治创议（GINA）推荐长期控制治疗的首选药物，它具有抑制呼吸道炎症，缓解哮喘症状的作用，而每日规律使用ICS是预防哮喘发作及加重的有效的方法。但因哮喘治疗时间长，控制哮喘的花费高，且多家长对支气管哮喘的危害认识不足，因此很多患者未按医师要求规范化治疗，而导致哮喘呈反复性，在急性发作时或自感要发作前才就诊。根据亚太地区哮喘现状的调查显示，我国大多数儿童哮喘并未得到良好控制，需要使用长期哮喘控制治疗的患儿中仅有47%使用吸入激素，即使在哮喘未控制的患儿中，也有相当部分未使用长期控制药物治疗[1]。因此怎样合理最大限度地控制此类患者症状及预防复发，对我们极大挑战。我科从2011年10月～2013年6月对复发性哮喘的患儿在其主动就诊时采取高剂量布地奈德混悬液雾化吸入治疗，取得了良好的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2011年10月～2013年6月在我院门诊就诊的120例轻中度复发性哮喘患者，诊断均符合2008年年修订的《支气管哮喘诊断与防治指南》中制定的哮喘的诊断标准及哮喘急性发作严重度分级标准[2]。平时因各种原因未规范吸入糖皮质激素，就诊时呈急性发作期，或患者及家长通过观察或自感（如咳嗽加剧，胸闷等）可能要急性发作而就诊。其中男68例，女52例，年龄（6.8±4.3）岁。并排除：近1个月有任何传染性疾病、有糖皮质激素的禁忌证、先天性免疫缺陷、反复慢性或急性心肺疾患、先天性心脏病、结核病、气管异物、呼吸及心力衰竭并除外合并心力衰竭、意识障碍、需要呼吸机辅助治疗者。经医院伦理委员会审查并批准，在征得家属知情同意并签字后，将患者随机分为两组。其中治疗组60例中，男36例，女24例，年龄（6.9±4.6）岁，病程（3.4±2.5）年；对照组60例，男38例，女22例，年龄（6.9±5.3）岁，病程（3.6±2.6）年。患儿年龄、性别、病程及治疗前日间症状、夜间症状评分、无症状天数两组间比较无统计学意义（P>0.05）。
1.2 研究方法
两组患者均辅以化痰止咳、维持水电解质酸碱平衡、呼吸道病毒感染诱发者给予抗病毒治疗，有合并细菌感染征象者给予抗生素抗感染，必要时吸氧等常规综合治疗。治疗组在常规综合治疗基础上给予吸入1mg布地奈德混悬液（普米克令舒，澳大利亚阿斯利康有限公司，1mg/2mL，H20090903），联合用硫酸沙丁胺醇溶液0.5ml[万托林，葛兰素史克制药（重庆）有限公司，5mg/1mL，H20090514]加生理盐水至3mL，使用压缩雾化吸入器（德国百瑞公司PARIBOY）进行雾化吸入，对照组给予吸入0.5mg布地奈德混悬液联合硫酸沙丁胺醇溶液0.5mL，两组均每次吸入10～15min，一天2次，连用7d。每次雾化吸入后均立即漱口、洗脸，雾化前专职人员就雾化吸入治疗的方法、副作用、注意事项向家属或患者行简要讲解，并指导操作。
1.3 疗效判定
分别观察比较两组患儿治疗3～7d后咳嗽、喘息、肺部哮鸣音情况。显效：经过3d治疗后，咳嗽喘息明显改善，哮鸣音基本消失；有效：经过7d治疗后，咳嗽、喘息、哮鸣音基本消失；无效：经过7d治疗后咳嗽、喘息、哮鸣音无改变或改变不明显。并每次治疗4周后随诊或电话随访1次，通过发放哮喘控制测试（ACT）让患者或家属回答有关哮喘症状和生活质量的5个问题的评分，然后进行综合判定：25分为完全控制，20～24分为部分控制，19分以下为未控制[2]。
1.4 统计学方法
采用SPSS13.0统计软件，计数资料的比较用x2检验，以P<0.05具有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效结果比较
所有患者均按预定方案接受治疗，经治疗3及7d进行疗效评估，两组疗效比较见表1。
2.2 两组控制结果比较
治疗1个月随访哮喘控制情况，通过ACT评分，两组控制结果比较见表2。
2.3 不良反应
治疗组并发声音嘶哑1例，鹅口疮2例。对照组1例鹅口疮，均经漱口和用药指导后症状消失。无一例因严重不良反应而退出。
3 讨论
哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状[2]，而产生这些临床表现和肺功能异常的基础是持续气道慢性炎症、气道高反应性和气道重构。因此对哮喘的有效治疗应该既包括哮喘症状的控制和肺功能的改善，也包括对慢性气道炎症和气道高反应性的控制，以及气道重构的预防。大量循证医学证明吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是最有效的控制气道炎症的药物，可以作用于非特异性炎症反应的各个环节，治疗指数（疗效/副作用）明显高于全身用糖皮质激素，适用于任何年龄的哮喘儿童。全球哮喘防治创议（GINA）和我国的哮喘防治指南均推荐ICS为成人及儿童哮喘的首选长期预防用药，2008年中华医学会关于《支气管哮喘防治指南》明确指出：糖皮质激素是最有效的控制气道炎症的药物，其具有局部抗炎作用强，全身不良反应较小等优点，推荐为治疗支气管哮喘的首选途径[2]。 糖皮质激素是强效的气道局部抗炎药物，研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率[2]。糖皮质激素作为强效的免疫抑制剂，治疗哮喘的作用机制主要通过经典途径的基因组机制和非经典途径的非基因组机制。基因途径中，糖皮质激素依靠其脂溶性被动弥散通过细胞膜进入炎症细胞和结构细胞后，通过与胞浆中的糖皮质激素受体结合进入细胞核内，影响核转录反应而产生抗炎效应。形成的糖皮质激素受体复合物直接与转录因子、活化蛋白1和核因子-KB相互作用，在DNA水平阻止基因转录，抵消致炎细胞因子的效应，从而发挥抗炎作用。通过此途径发挥的作用维持时间长，通常小剂量即可引起反应，但是起效缓慢，一般需要数小时到数日。但支气管哮喘复发时多呈急性发作，症状严重，因此靠基因途径不能很快控制症状。而通过非基因途径，激素与细胞膜受体结合后抑制钙离子通道，减少环磷酸腺苷的形成，抑制ATP的转化，减少气道血流等，使气道血管收缩并减少分泌物的产生，在数分钟内就能生效[3-4]。但因膜受体的结合力和数量都远远低于胞浆受体，其数量约占受体总量的10%～25%左右，且其解离常数远高于胞浆受体的解离常数，因此需吸入高剂量的糖皮质激素，才能启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道途径，从而在短时间内通过降低黏膜充血、水肿、减少黏液分泌，使哮喘急性发作的症状体征得到快速缓解，而且吸入激素的剂量与缓解哮喘严重急性发作的作用之间有非常明确的关系。另支气管哮喘气道炎症存在于哮喘的所有时段，而急性发作时炎症明显升高，这均为急性发作时使用高剂量糖皮质激素雾化吸入提供明确的理论依据。有研究结果证明ICS治疗哮喘急性发作起效迅速，吸入高剂量的ICS可以在40min内产生明显的气道血管收缩作用，从而抑制的气道壁的水肿与血浆渗漏，在3h作用最大，吸入后3～4h可见暂时性增加肺功能[5]，从而快速地缓解急性发作的临床症状，这种效果在最初8h和16h内尤为显著。此外因小儿喉部较狭小，药雾更易在咽喉部滞留，而年幼儿童的药物代谢率又快于年长儿童。而且儿童进行吸入治疗时进入肺部的药量与年龄有关，儿童的年龄越小潮气量和吸气流速越低，肺部沉积的绝对药量也越少。另一方面，绝大多数哮喘吸入药物的代谢率儿童快于成人，因此儿童对吸入药物的清除率高于成人。因此，儿童雾化吸入时不需按公斤体重来计算ICS用量[6]。雾化吸入疗效也受患者因素影响较大，婴幼儿雾化吸气流量大于潮气量，绝大部分药物浪费掉，年龄越小，吸入肺内剂量越少，沉积于口咽部越多；另外婴儿哭闹时每分钟通气量减少，吸药量更少，故对儿童尤其小婴儿患儿在吸入糖皮质激素选择上可加大剂量，而不必担心其副作用。有研究证明雾化吸入布地奈德混悬液一天6mg与口服强的松一天30mg疗效相当[7]，依此计算，吸入1mg布地奈德也只相当于5mg强的松口服。因此急性发作期若病情需要可以短期内加大布地奈德雾化吸入剂量，其安全性仍然很高[8]。《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》认为即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全[9]。高剂量吸入ICS的疗效在非危及生命哮喘急性发作可替代或部分替代全身用糖皮质激素，至少等同于SCS，且具有更好的安全性[10]。而且由于采用雾化吸入药物经气道直接进入病变部位靶器官，不经过血液，用量小，全身不良反应更小。因此高剂量布地奈德混悬液间断雾化吸入治疗儿童哮喘是安全有效的。李臻等[11]使用布地奈德混悬液1mg，一天2次，连用6周雾化吸入治疗5岁以下儿童哮喘，未引起明显的不良反应。
ICS的疗效及安全性与其肺部沉积率、肺部存留时间、全身生物利用度、血清蛋白结合率以及清除率等密切相关[12]。而布地奈德的生物特性决定了其具有较高的疗效和安全性。布地奈德属第二代肾上腺糖皮质激素，也是唯一非卤素类吸入型糖皮质激素，具有亲脂性基因，脂溶性高；具有较高的糖皮质激素受体结合力及独特的酯化作用，结合后进入细胞核发挥强有力的局部抗炎作用和抗过敏作用。而未与激素受体结合的可在胞浆内形成布地奈德酯，从而失去抗炎的活性，但该酯化作用是可逆的，在胞浆内的脂肪酶水解作用下，布地奈德酯又可形成少量有活性的游离布地奈德，和激素受体结合，再次进到细胞核内起到抗炎的作用，从而延长了其在肺部的抗炎作用时间，使得其局部抗炎效果增强。通过这一机制，布地奈德混悬液雾化吸入后在肺内达到了较高的沉积率和存留时间。另布地奈德化学结构式中的第16位侧链增加了其与组织及激素受体的亲和力，具有比其他同类药物更强的局部抗炎作用；具有较强的黏液痰穿透力，更易达到气道黏膜。与丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松相比，布地奈德具有以下独特的药代动力学特点：（1）适度的水溶性，可迅速溶解在气道表面的水样层，不易被气道黏液纤毛系统清除；（2）能通过气道表面快速吸收从而快速起效，布地奈德和FP的气道平均吸收时间分别为0.8h和5.9h；（3）具有更强的快速向血管收缩作用，布地奈德、丙酸氟替卡松（FP）和二丙酸倍氯米松（BDP）血管收缩相对效价分别为2.7、1.9和1。因此，布地奈德较FP和BDP更适合用于缓解哮喘急性发作[10]。而且其第9位去卤代化，其更易降解，且吸入后仅少量吸收入血，经过血液循环后其首过代谢率高达90%以上，故全身不良反应减少，具有很高的临床安全性。
支气管哮喘急性发作时及时、快速地解除支气管痉挛，纠正低氧血症是治疗的关键。而吸入β2-受体激动剂，有效地扩张支气管，是控制哮喘的重要手段之一。β2-受体激动剂通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2 -受体的作用， 激活气道平滑肌中肌浆球蛋白的肌苷酸环化酶，使细胞CAMP增加，降低细胞中钙离子浓度从而舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，降低微血管的通透性，增加气道上皮纤毛的摆动及清除作用。调节炎症介质的释放同时有降低呼吸道高反应性，抑制炎症介质释放，抑制平滑肌增生预防呼吸道重塑等作用[13]，从而缓解哮喘症状。这类药物松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，不良反应少，是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物。而且β2-受体激动剂与布地奈德联合应用具有协同效应：哮喘急性发作时，β2受体反应性会下降，而糖皮质激素则能上调肺组织细胞膜β2受体数目及功能、抑制M受体功能，并提高其敏感性，加强其支气管扩张作用；而β2受体激动剂亦可通过活化蛋白激酶作用增强激素受体的敏感性，增强其抗炎效应，并可加速糖皮质激素受体转移至细胞核，从而增强布地奈德的抗炎作用。最近发表的《全球哮喘防治创议——5岁及以下儿童哮喘诊断和管理策略》也指出，在治疗哮喘急性发作时，使用支气管舒张剂联合高剂量ICS，比单用支气管舒张剂能更有效地控制急性症状[14]。 药物吸入疗法是小儿呼吸系统疾病的主要辅助治疗方法之一，吸入激素治疗的疗效与吸入器的选择和儿童正确使用吸入器的能力有密切关系。压缩雾化器是以压缩空气为动力将药液变成雾化而被吸入，常温（23℃，65%相对湿度）的情况下，用生理盐水进行雾化时，中心速率约0.4mL/min，50%以上的药物颗粒直径在5μm以下，有利于药雾沉积在肺组织深部。其工作原理是高速运动的压缩气体通过狭小开口后突然减压，在局部产生负压将药液吸出并形成药雾微粒[11]。通过压缩雾化器雾化吸入相对于其他吸入器对患者主动配合程度要求最低，只需被动配合即可，目前已成为喘息性疾病治疗的首选。布地奈德是临床上唯一被批准FDA可用于各年龄组儿童的雾化吸入性糖皮质激素，具有良好的亲水性及亲脂性，雾化吸入可使药物形成直径在5μm以下的微粒进入细支气管而达肺泡，且用小剂量的溶液配制成较高浓度、能以较大的接触面积不经血液循环而快速直接作用于靶器官，雾化吸入即可达全肺，因而起效较全身给药迅速，疗效长，作用强，用量亦较其他给药途径明显减少，仅为全身用药量的几十分之一，避免或减少了全身给药可能产生的潜在不良反应。李臻等[11]用压缩式雾化吸入器吸入布地奈德雾化悬液治疗5岁以下哮喘儿童，显著提高了患儿的哮喘控制率，具有良好的安全性，依从性好。
许多研究表明支气管哮喘的规范化的诊断和治疗，特别是长期管理对提高哮喘的控制水平，改善患者生命质量有重要作用[2]。但由于各种原因，目前国内哮喘患者ICS的使用普及率较低，仅占47%[1]。导致患儿规范化治疗差的首要原因便是糖皮质激素吸入依从性差，患者及家长甚至部分医务人员自身的过度“恐激素心理”，担心ICS与全身使用激素一样会产生严重的全身副作用，其次便是患儿未能够按时来院随访，哮喘相关知识缺乏等。据调查显示哮喘患儿持续吸入激素时间≤1个月占38.2%，≤6个月占66.2%。未按医嘱自行停药或减量原因：担心激素不良反应占69.1%；发作或病重时才用占54.4%；使用有效，认为病情已控制或痊愈占50.0%；其他原因占29.4%。未正确掌握手控气雾剂吸入方法占83.3%[15]，尤其在外来人口多及农村的地区由于经济或社会原因ICS的使用普及率可能会更低。而且由于多数支气管哮喘患者可自行缓解或经治疗缓解，很多家长对哮喘为慢性疾病认识不足，认为只要发作时治疗即可，经常急性发作或出现胸闷、咳嗽加剧凭自己经验感觉可能要急性发作而来就诊。因此怎样在规范化治疗途径外寻找一条合理有效的方法控制此类患者的哮喘发作及预防复发，对我们基层医师来说刻不容缓。基于此，我们对未接受规范化治疗的儿童哮喘患者在其主动就诊时采用1mg布地奈德混悬液联合沙丁胺醇压缩雾化器雾化吸入，一天2次连续治疗1周，观察到在治疗第3天及第7天时咳嗽、喘息、肺部哮鸣音与对照组比较有明显差异（P<0.05），1个月后通过ACT评分总控制率与对照组比较也有显著性差异（P<0.05），说明压缩雾化器吸入高剂量布地奈德联合硫酸沙丁胺醇溶液能快速地缓解急性发作的临床症状，达到短期控制，而且操作方便，依从性高，未发现明显的不良反应。
综上所述，对于不能坚持规范化治疗轻中度哮喘患者复发时通过压缩雾化器吸入高剂量布地奈德联合硫酸沙丁胺醇溶液治疗，连续1周，能快速有效缓解哮喘急性发作症状，短时达到哮喘症状控制目的。对于不愿执行哮喘规范化治疗轻中度哮喘患者不适为一种权宜的选择，尤其在基层医院，但肯定不能替代哮喘的规范化治疗。只有加大哮喘知识的健康教育，让广大患者接受规范化治疗，才能实现哮喘完全控制，这对我们儿科医师来说任重道远。
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（收稿日期：2013-09-18）