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【摘要】 目的 探讨丙戊酸镁缓释片联合碳酸锂与碳酸锂治疗躁狂发作的疗效与安全性。方法 将52例符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)躁狂发作诊断标准的患者随机分为研究组(26例)和对照组(26例),研究组应用丙戊酸镁缓释片、碳酸锂以及非典型抗精神病药物利培酮。对照组应用碳酸锂联合与利培酮治疗,疗程6周。用躁狂评定量表(BRMS)与副反应量表(TESS)分别评定疗效及不良反应观察6周。结果 研究组和对照组6周治疗后与治疗前的BRMS评分差异均具有统计学意义(P<0.01)，研究组和对照组6周末的BRMS评分及显效率均具有统计学意义(P<0.05)，2组的副作用相似,组间主要副作用发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。结论 丙戊酸镁缓释片联合碳酸锂控制躁狂发作的疗效优于碳酸锂治疗,安全性良好。
【关键词】 丙戊酸镁缓释片； 碳酸锂； 躁狂发作
Magnesium valproate sustained-release tablets plus lithium in treatment of manic episodes of clinical MU Xiao-mei，WEI Zhang-li，ZHANG Zi-ming， HONG Gui-zi，WANG Xiu-mei.Tianshui the Third Peoples Hospital of Tianshui City,Tianshui 741000,China
【Abstract】 Objectve Magnesium valproate tablets of lithium carbonate and lithium carbonate in treatment of joint manic episode of the efficacy and safety.Methods 52 patients met the Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders Version 3 (CCMD-3) diagnostic criteria for manic episode were randomly divided into study group (26 cases) and control group (26 cases),Application of magnesium valproate group sustained release tablets,lithium and atypical antipsychotic risperidone.Control group were combined lithium and risperidone,treatment 6 w.Mania rating scale used (BRMS) and the side effects scale (TESS) assessed the efficacy and adverse reactions were observed for 6 weeks.Results The study group and control group after 6 weeks of treatment before treatment BRMS score differences were statistically significant(P<0.01),study group and control group,6 weeks,and markedly effective rate of BRMS scores were statistically significant (P<0.05).2 groups had similar adverse events, groups, the incidence of major side effects were no significant differences(P>0.05).Conclusion The magnesium valproate combined lithium carbonate controlled release tablets manic episode is better than lithium in treatment efficacy,security is good.
【Key Words】 Magnesium valproate tablets； Lithium carbonate； Manic episode
長期以来,一般都是采用心境稳定剂联用抗精神病药物治疗作为躁狂发作的治疗方案,这样可以比较快速地控制躁狂发作［1］。由于人们对经典抗精神病药物潜在的严重不良反应的顾虑,在治疗急性躁狂或有精神病性症状的躁狂发作中使用新型抗精神病药物越来越广泛。尽管通过联合治疗,但实际临床上仍有相当一部分患者不能在短期内取得良好的效果,因此还需要联合一种心境稳定剂。为了探讨丙戊酸镁缓释片联合碳酸锂与碳酸锂治疗躁狂发作的疗效与安全性，我们进行了本研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 为来自笔者所在医院2008年2月~2010年8月的连续门诊就诊及住院患者。入组标准:（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)复发性躁狂症或双相障碍躁狂相或混合型躁狂发作标准;（2）躁狂评定量表(BRMS)评分≥22分;（3）总病程至少2年以上;（4）性别不限，年龄18~60岁；（5）无影响心境稳定剂或抗精神病药物代谢的严重肝、肾疾病；（6）排除脑器质性疾病者、酒精或药物滥用；（7）排除妊娠期妇女和哺乳期妇女。（8）患者本人或其监护人签署了书面知情同意书。按照随机对照研究的设计方案将符合入组标准的研究对象随机分成两组共入组52例,研究组26例,平均年龄(33.17±13.25)岁,发病年龄(25.25±10.28)岁,平均病程(68.54±85.49)月，复发性躁狂10例,双相躁狂16例;对照组26例,平均年龄(32.46±11.42)岁,发病年龄(26.83±10.47)岁,平均病程(69.17±63.75)月,复发性躁狂11例,双相躁狂15例;两组经t检验,无显著性差异(P>0.05)。两组在起病形式、婚姻状态、文化程度、病程特点等之间比较均无显著性差异(P>0.05)。
1.2 方法
1.2.1 给药方法 研究组给予非典型抗精神病药物利醅酮加碳酸锂再联合丙戊酸镁缓释剂(商品名:神泰)治疗,对照组的治疗给予利醅酮加碳酸锂。利醅酮在7～14 d内逐渐加至治疗剂量。研究组与对照组的各26例中利醅酮剂量在2～5 mg/d,碳酸锂0.5～1.5 g/d,丙戊酸镁缓释剂0.5～1.25 g/d治疗过程中出现EPS者酌情加用2～4 mg/d的安坦口服;有睡眠障碍者加用1～3 mg/d的艾司唑仑口服。
1.2.2 评定工具及方法 采用BRMS于治疗前、治疗1、2、4、6周评定疗效。BRMS减分率标准评定:BRMS总减分率=〔（基线BRMS总分－治疗后BRMS总分）÷基线BRMS总分×100%〕痊愈:全部症状近于完全缓解,BRMS减分率≥75%;显效:症状部分缓解,BRMS减分率介于50%～74%;进步:症状稍有减轻,BRMS减分率介于25%～49%;无效:症状无变化或恶化,BRMS减分率<25%。显效率＝痊愈率+显效率;总有效率=痊愈率+显效率+有效率。用副反应量表(TESS)评定治疗后的不良反应。由2位高年资精神科主治医生进行评定,评定者经一致性检验Kappa值=0.86。在治疗前与治疗后进行血、尿常规、生化常规及心电图等检查。
1.3 统计学处理 全部数据输入电脑,应用SPSS 11.5软件包统计分析，应用t、χ2等检验方法进行统计分析。脱落病例资料不纳入疗效及不良反应的统计分析。
2 结果
2.1 两组脱落情况和治疗药物比较 入组的52例中47例完成6周观察,5例中途脱落。研究组脱落2例,其中1例在治疗过程中出现转相,1例因在治疗中患者的兴奋躁动未能控制而采取其它干预措施，脱落率为7.69%;对照组脱落3例,因无法耐受副作用脱落1例,2例因在治疗中患者的兴奋躁动未能控制而采取其它干预措施。脱落率为11.54%,两组比较差异无统计学意义（χ2=0.000，P>0.05）。研究组用药:利醅酮2～4 mg/d,平均(2.77±0.16) mg/d;碳酸锂0.5～1.5 g/d,平均(1.09±0.32) g/d;丙戊酸镁缓释片0.5～1.25 g/d,平均(1.13±0.13) g/d。对照组用药:利醅酮3～5 mg/d,平均(3.46±0.15) mg/d，碳酸锂0.5～1.5 g/d,平均(1.16±0.22) g/d。其中研究组利醅酮的剂量明显低于对照组(t值为3.157,P＜0.05)而碳酸锂的剂量差异无统计学意(P>0.05)。
2.2 两组临床疗效的比较见表1。
研究组和对照组治疗后1、2、4、6周末与治疗前比较,BRMS总分差异均具有统计学意义(研究组相应t值为15.906、12.357、6.945、9.471,对照组为8.163、7.443、16.458、8.380,P均小于0.01),提示两组治疗后症状均得到明显改善。两组间BRMS评分在第2周末开始差异具有统计学意义(P<0.01),一直持续到第四周末(P<0.05),第六周末(P<0.05)。
2.4 两组不良反应的比较 两组的不良反应相似，研究组共出现不良反应12例（50%）,对照组出现不良反应15例（65%）。两者经检验差异无显著性差异（χ2=1.113,P=0.292＞0.05）；研究组常见的不良反应有：恶心4例,头晕3例，嗜睡3例,食欲减退3例，心悸2例,口干2例,腹泻2例,心电图窦性心动过速2例,便秘1例,肝功能异常1例,震颤2例,EPS1例。对照组对应的常见副作用有,恶心3例,头晕4例，嗜睡5例,食欲减退2例，心悸5例,口干3例,腹泻1例,心电图窦性心动过速3例,便秘5例,肝功能异常1例,震颤3例，EPS4例。组间差异均无统计学意义(P>0.05)。
3 讨论
丙戊酸镁和碳酸锂作为情绪稳定剂治疗躁狂发作已广泛用于临床，用丙戊酸镁缓释片治疗躁狂发作有良好疗效，其机理可能与其进入人体后，迅速分解为丙戊酸和镁离子，前者激活谷氨脱羧酶和抑制γ一氨基丁酸(GABA)转氨酶，促进GABA的合成，抑制GABA的降解，使脑内或神经末梢GABA含量增加，GABA是一种抑制性递质，故能产生抗躁狂作用［2］。锂盐治疗躁狂症其机制可能是锂盐能促进突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强单胺氧化酶活性，促进神经元内去甲肾上腺素降解或抑制去甲肾上腺素释放，使突触部位去甲肾上腺素减少，纠正躁狂症的儿茶酚胺活动，从而治疗躁狂症。一般情况下,抗精神病药物联合丙戊酸与联合碳酸锂的疗效基本相同［3］,但是两种心境稳定剂的联合却增加治疗效应,这说明碳酸锂与丙戊酸镁的联合可能还有其它的治疗机制。两药联用有可能与药物的作用机制相互增补或彼此加强有关，例如碳酸锂有降低去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质的功效，而丙戊酸镁可以增加中枢GABA的含量，同时镁离子本身有抗惊厥作用，显然二者的联合有彼此增补临床疗效的可能。有研究显示［4］,丙戊酸盐对血锂浓度几乎无影响。
本研究显示,研究组的利醅酮剂量低于对照组,而碳酸锂剂量差异无统计学意义,提示研究组中丙戊酸镁缓释剂的联合应用减少了部分患者利培酮的应用。而对照组中不联合丙戊酸镁缓释剂的情况下,要达到良好的治疗结果就可能需要增加利培酮的剂量,这就可能增加抗精神病药物引起的副作用,虽然本研究的两组副作用差异没有统计学意义,但有些副作用,如嗜睡、便秘、EPS等与抗精神病药物有关的副作用在对照组偏高,这可能与对照组的利培酮用量偏高有关。
本结果还显示,在碳酸锂联合非典型抗精神病药物利培酮的基础上,再联合丙戊酸镁缓释剂进行治疗,对于这些病情较严重(BRMS大于22分)或反复发作的躁狂病人来说,控制兴奋躁动更加迅速、症状改善更加显著,在治疗的第2周末这种效应就开始出现,两组间症状改善的差异一直持续至6周治疗末。本研究结果提示这样的联合治疗可能对于某些躁狂病人是一种比较好的选择。国内的精神科专家也有这样的共识［5］,两种心境稳定剂的联用就是针对这些发作严重或反复发作治疗效果欠佳的患者的临床治疗。
总之，丙戊酸镁缓释片联合碳酸锂控制躁狂发作的疗效优于碳酸锂治疗,安全性良好。
参考文献
［1］ Bowden CL.Making optimal use of combination pharmacotherapy in bipolar disorder.Clin Psychiatry,2004,65(15):21-24.
［2］ 王質刚.血液净化学.第2版.北京：科学技术出版社，2003：90，107.
［3］ 孙建中,吴兰兰,王世纪,等.丙戊酸镁与碳酸锂对躁狂症预防治疗的对照研究.中国神经精神疾病杂志,1999,25(5):305-306.
［4］ 金卫东.丙戊酸钠对大鼠血清碳酸锂水平的影响.中国临床药学杂志,2007,16:116-118.
［5］ 金卫东,陈炯,唐贤祥,等.2种心境稳定剂可以合用吗?中国部分精神科专家意见调查.临床精神医学杂志,2007,17(1):63-64.
（收稿日期：2010-12-13）
（本文编辑:王春芸）
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
【关键词】 丙戊酸镁缓释片； 碳酸锂； 躁狂发作
Magnesium valproate sustained-release tablets plus lithium in treatment of manic episodes of clinical MU Xiao-mei，WEI Zhang-li，ZHANG Zi-ming， HONG Gui-zi，WANG Xiu-mei.Tianshui the Third Peoples Hospital of Tianshui City,Tianshui 741000,China
【Abstract】 Objectve Magnesium valproate tablets of lithium carbonate and lithium carbonate in treatment of joint manic episode of the efficacy and safety.Methods 52 patients met the Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders Version 3 (CCMD-3) diagnostic criteria for manic episode were randomly divided into study group (26 cases) and control group (26 cases),Application of magnesium valproate group sustained release tablets,lithium and atypical antipsychotic risperidone.Control group were combined lithium and risperidone,treatment 6 w.Mania rating scale used (BRMS) and the side effects scale (TESS) assessed the efficacy and adverse reactions were observed for 6 weeks.Results The study group and control group after 6 weeks of treatment before treatment BRMS score differences were statistically significant(P<0.01),study group and control group,6 weeks,and markedly effective rate of BRMS scores were statistically significant (P<0.05).2 groups had similar adverse events, groups, the incidence of major side effects were no significant differences(P>0.05).Conclusion The magnesium valproate combined lithium carbonate controlled release tablets manic episode is better than lithium in treatment efficacy,security is good.
【Key Words】 Magnesium valproate tablets； Lithium carbonate； Manic episode
長期以来,一般都是采用心境稳定剂联用抗精神病药物治疗作为躁狂发作的治疗方案,这样可以比较快速地控制躁狂发作［1］。由于人们对经典抗精神病药物潜在的严重不良反应的顾虑,在治疗急性躁狂或有精神病性症状的躁狂发作中使用新型抗精神病药物越来越广泛。尽管通过联合治疗,但实际临床上仍有相当一部分患者不能在短期内取得良好的效果,因此还需要联合一种心境稳定剂。为了探讨丙戊酸镁缓释片联合碳酸锂与碳酸锂治疗躁狂发作的疗效与安全性，我们进行了本研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 为来自笔者所在医院2008年2月~2010年8月的连续门诊就诊及住院患者。入组标准:（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)复发性躁狂症或双相障碍躁狂相或混合型躁狂发作标准;（2）躁狂评定量表(BRMS)评分≥22分;（3）总病程至少2年以上;（4）性别不限，年龄18~60岁；（5）无影响心境稳定剂或抗精神病药物代谢的严重肝、肾疾病；（6）排除脑器质性疾病者、酒精或药物滥用；（7）排除妊娠期妇女和哺乳期妇女。（8）患者本人或其监护人签署了书面知情同意书。按照随机对照研究的设计方案将符合入组标准的研究对象随机分成两组共入组52例,研究组26例,平均年龄(33.17±13.25)岁,发病年龄(25.25±10.28)岁,平均病程(68.54±85.49)月，复发性躁狂10例,双相躁狂16例;对照组26例,平均年龄(32.46±11.42)岁,发病年龄(26.83±10.47)岁,平均病程(69.17±63.75)月,复发性躁狂11例,双相躁狂15例;两组经t检验,无显著性差异(P>0.05)。两组在起病形式、婚姻状态、文化程度、病程特点等之间比较均无显著性差异(P>0.05)。
1.2 方法
1.2.1 给药方法 研究组给予非典型抗精神病药物利醅酮加碳酸锂再联合丙戊酸镁缓释剂(商品名:神泰)治疗,对照组的治疗给予利醅酮加碳酸锂。利醅酮在7～14 d内逐渐加至治疗剂量。研究组与对照组的各26例中利醅酮剂量在2～5 mg/d,碳酸锂0.5～1.5 g/d,丙戊酸镁缓释剂0.5～1.25 g/d治疗过程中出现EPS者酌情加用2～4 mg/d的安坦口服;有睡眠障碍者加用1～3 mg/d的艾司唑仑口服。
1.2.2 评定工具及方法 采用BRMS于治疗前、治疗1、2、4、6周评定疗效。BRMS减分率标准评定:BRMS总减分率=〔（基线BRMS总分－治疗后BRMS总分）÷基线BRMS总分×100%〕痊愈:全部症状近于完全缓解,BRMS减分率≥75%;显效:症状部分缓解,BRMS减分率介于50%～74%;进步:症状稍有减轻,BRMS减分率介于25%～49%;无效:症状无变化或恶化,BRMS减分率<25%。显效率＝痊愈率+显效率;总有效率=痊愈率+显效率+有效率。用副反应量表(TESS)评定治疗后的不良反应。由2位高年资精神科主治医生进行评定,评定者经一致性检验Kappa值=0.86。在治疗前与治疗后进行血、尿常规、生化常规及心电图等检查。
1.3 统计学处理 全部数据输入电脑,应用SPSS 11.5软件包统计分析，应用t、χ2等检验方法进行统计分析。脱落病例资料不纳入疗效及不良反应的统计分析。
2 结果
2.1 两组脱落情况和治疗药物比较 入组的52例中47例完成6周观察,5例中途脱落。研究组脱落2例,其中1例在治疗过程中出现转相,1例因在治疗中患者的兴奋躁动未能控制而采取其它干预措施，脱落率为7.69%;对照组脱落3例,因无法耐受副作用脱落1例,2例因在治疗中患者的兴奋躁动未能控制而采取其它干预措施。脱落率为11.54%,两组比较差异无统计学意义（χ2=0.000，P>0.05）。研究组用药:利醅酮2～4 mg/d,平均(2.77±0.16) mg/d;碳酸锂0.5～1.5 g/d,平均(1.09±0.32) g/d;丙戊酸镁缓释片0.5～1.25 g/d,平均(1.13±0.13) g/d。对照组用药:利醅酮3～5 mg/d,平均(3.46±0.15) mg/d，碳酸锂0.5～1.5 g/d,平均(1.16±0.22) g/d。其中研究组利醅酮的剂量明显低于对照组(t值为3.157,P＜0.05)而碳酸锂的剂量差异无统计学意(P>0.05)。
2.2 两组临床疗效的比较见表1。
研究组和对照组治疗后1、2、4、6周末与治疗前比较,BRMS总分差异均具有统计学意义(研究组相应t值为15.906、12.357、6.945、9.471,对照组为8.163、7.443、16.458、8.380,P均小于0.01),提示两组治疗后症状均得到明显改善。两组间BRMS评分在第2周末开始差异具有统计学意义(P<0.01),一直持续到第四周末(P<0.05),第六周末(P<0.05)。
2.4 两组不良反应的比较 两组的不良反应相似，研究组共出现不良反应12例（50%）,对照组出现不良反应15例（65%）。两者经检验差异无显著性差异（χ2=1.113,P=0.292＞0.05）；研究组常见的不良反应有：恶心4例,头晕3例，嗜睡3例,食欲减退3例，心悸2例,口干2例,腹泻2例,心电图窦性心动过速2例,便秘1例,肝功能异常1例,震颤2例,EPS1例。对照组对应的常见副作用有,恶心3例,头晕4例，嗜睡5例,食欲减退2例，心悸5例,口干3例,腹泻1例,心电图窦性心动过速3例,便秘5例,肝功能异常1例,震颤3例，EPS4例。组间差异均无统计学意义(P>0.05)。
3 讨论
丙戊酸镁和碳酸锂作为情绪稳定剂治疗躁狂发作已广泛用于临床，用丙戊酸镁缓释片治疗躁狂发作有良好疗效，其机理可能与其进入人体后，迅速分解为丙戊酸和镁离子，前者激活谷氨脱羧酶和抑制γ一氨基丁酸(GABA)转氨酶，促进GABA的合成，抑制GABA的降解，使脑内或神经末梢GABA含量增加，GABA是一种抑制性递质，故能产生抗躁狂作用［2］。锂盐治疗躁狂症其机制可能是锂盐能促进突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增强单胺氧化酶活性，促进神经元内去甲肾上腺素降解或抑制去甲肾上腺素释放，使突触部位去甲肾上腺素减少，纠正躁狂症的儿茶酚胺活动，从而治疗躁狂症。一般情况下,抗精神病药物联合丙戊酸与联合碳酸锂的疗效基本相同［3］,但是两种心境稳定剂的联合却增加治疗效应,这说明碳酸锂与丙戊酸镁的联合可能还有其它的治疗机制。两药联用有可能与药物的作用机制相互增补或彼此加强有关，例如碳酸锂有降低去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质的功效，而丙戊酸镁可以增加中枢GABA的含量，同时镁离子本身有抗惊厥作用，显然二者的联合有彼此增补临床疗效的可能。有研究显示［4］,丙戊酸盐对血锂浓度几乎无影响。
本研究显示,研究组的利醅酮剂量低于对照组,而碳酸锂剂量差异无统计学意义,提示研究组中丙戊酸镁缓释剂的联合应用减少了部分患者利培酮的应用。而对照组中不联合丙戊酸镁缓释剂的情况下,要达到良好的治疗结果就可能需要增加利培酮的剂量,这就可能增加抗精神病药物引起的副作用,虽然本研究的两组副作用差异没有统计学意义,但有些副作用,如嗜睡、便秘、EPS等与抗精神病药物有关的副作用在对照组偏高,这可能与对照组的利培酮用量偏高有关。
本结果还显示,在碳酸锂联合非典型抗精神病药物利培酮的基础上,再联合丙戊酸镁缓释剂进行治疗,对于这些病情较严重(BRMS大于22分)或反复发作的躁狂病人来说,控制兴奋躁动更加迅速、症状改善更加显著,在治疗的第2周末这种效应就开始出现,两组间症状改善的差异一直持续至6周治疗末。本研究结果提示这样的联合治疗可能对于某些躁狂病人是一种比较好的选择。国内的精神科专家也有这样的共识［5］,两种心境稳定剂的联用就是针对这些发作严重或反复发作治疗效果欠佳的患者的临床治疗。
总之，丙戊酸镁缓释片联合碳酸锂控制躁狂发作的疗效优于碳酸锂治疗,安全性良好。
参考文献
［1］ Bowden CL.Making optimal use of combination pharmacotherapy in bipolar disorder.Clin Psychiatry,2004,65(15):21-24.
［2］ 王質刚.血液净化学.第2版.北京：科学技术出版社，2003：90，107.
［3］ 孙建中,吴兰兰,王世纪,等.丙戊酸镁与碳酸锂对躁狂症预防治疗的对照研究.中国神经精神疾病杂志,1999,25(5):305-306.
［4］ 金卫东.丙戊酸钠对大鼠血清碳酸锂水平的影响.中国临床药学杂志,2007,16:116-118.
［5］ 金卫东,陈炯,唐贤祥,等.2种心境稳定剂可以合用吗?中国部分精神科专家意见调查.临床精神医学杂志,2007,17(1):63-64.
（收稿日期：2010-12-13）
（本文编辑:王春芸）
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文