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【摘要】 目的：探讨原钙黏附蛋白9（Protocadherin 9，PCDH9）、抗凋亡蛋白BAG-1S（Bcl-2associated athanogenel，BAG-1S）表达对非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助化疗预后状况的影响。方法：选取2008年1月-2009年12月本院肿瘤科收治的非小细胞肺癌手术联合新辅助化疗患者178例作为研究对象，术中采集非小细胞肺癌组织标本（178例）和癌旁组织标本（154例），采用免疫组化法检测组织标本中PCDH9、BAG-1S蛋白的表达。结果：非小细胞肺癌组织PCDH9蛋白阳性表达率明显低于癌旁组织，BAG-1S蛋白阳性表达率明显高于癌旁组织，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；PCDH9蛋白阳性表达者总生存时间和无进展生存期均明显高于PCDH9蛋白阴性表达者，BAG-1S阳性者总生存时间和无进展生存期均明显低于BAG-1S蛋白阴性表达者，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：PCDH9、BAG-1S蛋白表达可预示非小细胞肺癌新辅助化疗预后状况，其中PCDH9阳性表达越高，BAG-1S阳性表达越低，疾病预后越佳。
【关键词】 PCDH9； BAG-1S； 非小细胞肺癌； 新辅助化疗； 预后
Influence of the Expression of PCDH9 and BAG-1S Protein on Non Small Cell Lung Cancer Patients’ Prognosis after the Treatment of Neoadjuvant Chemotherapy/LUO Hao-qiu.//Medical Innovation of China，2015，12（23）：013-015
【Abstract】 Objective：To investigate the influence of the expression of PCDH9 and BAG-1S protein on non small cell lung cancer patients’ prognosis after the treatment of neoadjuvant chemotherapy.Method：178 patients with operative NSCLC who were treated with neoadjuvant chemotherapy in oncology department of our hospital were selected as the research objects.178 tissue specimens of NSCLC and 154 tissue specimens of paracancerous tissues were collected during the operation.The expression of PCDH9 and BAG-1S protein were detected by immunohistochemistry. Result： The positive expression rate of PCDH9 in NSCLC tissues was significantly lower than that in the paracancerous tissues，the positive expression rate of BAG-1S in NSCLC tissues was significantly higher than that in the paracancerous tissues，the differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）.The overall survival and progression free survival of the PCDH9 positive expression patients and BAG-1S negative expression patients were significantly higher than those of the PCDH9 negative expression patients and BAG-1S positive expression patients，the differences above were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The expression of PCDH9 and BAG-1S protein can indicate non small cell lung cancer patients’ prognosis after neoadjuvant chemotherapy.The higher positive expression of PCDH9 is and the lower positive expression of BAG-1S is，the better disease prognosis is.
【Key words】 PCDH9； BAG-1S； Non small cell lung cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Prognosis
First-author’s address：Cancer Center of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.23.005
中晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）无法耐受手术，而大部分早期非小细胞肺癌患者术后仍需辅助化疗[1]。化疗是非小细胞肺癌的主要治疗手段，但目前非小细胞肺癌化疗有效率较低，其主要原因为化疗敏感性降低[2]。原钙黏附蛋白9（Protocadherin，PCDH9）在成人小肠、卵巢、前列腺、胸腺和脾脏组织中的表达明显高于胎儿组织[3]。抗凋亡蛋白BAG-1S（Bcl-2associated athanogenel，BAG-1S）高表达提示恶性肿瘤局部复发和远处转移率较高[4]。但关于PCDH9、BAG-1S蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后状况的影响研究甚少，本研究就这一问题进行探究，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2008年1月-2009年12月本院肿瘤科非小细胞肺癌患者178例作为研究对象。纳入标准：全部患者均符合非小细胞肺癌的病理诊断标准，具有手术适应证，术后6～8周期新辅助化疗[5]。排除标准：至随访截止日期2014年12月，随访资料不完整。所选患者中男90例，女88例，年龄42～77岁，平均（63.41±6.14）岁，组织学类型：腺癌96例，鳞癌82例。组织学分化程度：低分化60例，中分化52例，高分化66例。临床分期：Ⅰ期42例，Ⅱ期57例，Ⅲ期79例。有淋巴结转移113例，无淋巴结转移65例。研究经本院医院伦理委员会批准，全部患者均签署知情同意书。
1.2 方法 采用免疫组化检测法。（1）试剂与仪器：鼠抗BAG-1S多克隆抗体（CC9E8，工作稀释度为1∶15）购自Santa Cruz公司，兔抗人PCDH9一抗及鼠抗兔二抗均购自美国Abcam公司，EDTA抗原修复液（pH=9.5）、DAB显色试剂盒和SP免疫组化试剂盒购自北京中杉金桥生物公司，（2）操作步骤：术中采集非小细胞肺癌组织（178例）和癌旁组织（距离肿瘤组织2 cm，154例），石蜡切片、脱蜡、水化，磷酸盐（Phosphate Buffered Saline，PBS）缓冲液冲洗3 min×3次，高温高压下采用EDTA抗原修复液行抗原修复，滴加3%H2O2溶液，室温下孵育10 min阻断内源性过氧化物酶，PBS缓冲液冲洗3 min×3次，加第一抗体，室温下孵育60 min，PBS缓冲液冲洗5 min×3次，滴加聚合物增强剂，室温下孵育20 min，PBS缓冲液冲洗3 min×3次，加酶标抗鼠聚合物，室温下孵育30 min，PBS缓冲液冲洗3 min×3次，滴加DAB显色试剂，电子显微镜下观察，棕黄色为阳性，自来水冲洗，HE复染，0.1%盐酸分化，自来水冲洗，PBS缓冲液返蓝，乙醇梯度脱水干燥，中性树脂封片。
1.3 结果判定标准 组织切片由两名病理学医师重复观察，随机选取5个高倍镜视野，按阳性细胞数比例分级，无细胞着色评定为0分，细胞着色≤10%评定为1分，细胞着色10%～25%评定为2分，细胞着色26%～50%评定为3分，细胞着色51%～100%评定为4分；组织切片无色评定为0分，淡黄色评定为1分，棕黄色评定为2分，棕褐色评定为3分。两者积分相加≤2分为阴性；反之为阳性。
1.4 统计学处理 本研究数据采用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组PCDH9、BAG-1S蛋白表达比较 非小细胞肺癌组织PCDH9阳性表达率明显低于非小细胞肺癌癌旁组织，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），非小细胞肺癌组织BAG-1S阳性表达率明显高于非小细胞肺癌癌旁组织，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 不同PCDH9蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后的影响 PCDH9阳性表达者总生存期及无进展生存期均明显高于PCDH9阴性表达者，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2 不同PCDH9蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后影响的比较（x±s） 个月
表达结果 总生存期 无进展生存期
PCDH9阳性（n=14） 48.76±3.21 35.24±5.01
PCDH9阴性（n=164） 38.42±4.01 29.21±4.12
t值 3.21 4.01
P值 <0.05 <0.05
2.3 不同BAG-1S蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后的影响 BAG-1S阳性者总生存期及无进展生存期均明显低于BAG-1S阴性表达者，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3 不同BAG-1S蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后影响的比较（x±s） 个月
表达结果 总生存期 无进展生存期
BAG-1S阳性（n=116） 39.25±3.21 25.14±4.21
BAG-1S阴性（n=62） 44.13±4.01 36.24±5.01
t值 3.05 4.13
P值 <0.05 <0.05
3 讨论
美国肺部恶性肿瘤总体5年生存率约为15%，而我国肺部恶性肿瘤总体5年生存率仅为10%，大部分国家肺部恶性肿瘤发生率呈逐渐增高趋势，而关于肺部恶性肿瘤的病理发生机制尚未完全明确。非小细胞肺癌是常见的肺部恶性肿瘤之一，其病情进展较快，预后欠佳，且对常规放化疗耐药，5年生存率较低。
原钙黏蛋白（PCDH）根据基因组结构差异分为团簇性和非团簇性，非团簇性PCDH具有细胞黏附分子的异质性和同质性，参与细胞黏附因子的生物功能[6-7]。PCDH9基因有1个特别长的外显子编码，其属于细胞黏附分子cadherin超家族成员，钙黏蛋白缺失可促进恶性肿瘤浸润和转移[8]。相关研究亦显示，PCDH9在胶质瘤组织中的表达明显低于癌旁组织，且在高级胶质瘤组织PCDH9表达缺乏，PCDH9阴性表达者生存期较PCDH9阳性表达者明显缩短[9]。因此，PCDH9可作为胶质瘤预后的特异性指标。经临床实践研究同时证实，PCDH9在乳腺癌组织中表达显著降低，明显低于胸腺纤维腺瘤，且与淋巴结转移及其侵犯呈明显的负相关，揭示了PCDH9表达在乳腺癌的临床治疗效果和预后的预测中具有重要的意义。但关于PCDH9对肺部恶性肿瘤预后状况的评估意义研究甚少。
BAG-1S归属BAG-1，后者是近期发现的抗凋亡蛋白，其包括BAG-1M、BAG-1L和BAG-1S等不同亚型。BAG-1与Bcl-2相结合发挥多种生物功能。BAG-1S通过与多种基因蛋白产物相互作用共同调节细胞增殖和凋亡，在细胞质内，BAG-1S分别与Bal-2和HSP70相结合调节细胞凋亡和增殖功能[10]。BAG-1S与RAF-1激酶、类固醇激素受体等蛋白发生作用，还可与Bal-2形成复合物，共同促进抗细胞凋亡功能。BAG-1S在人类正常组织中几乎不表达，但在大部分恶性肿瘤组织中显著性高表达。文献[11]报道显示，BAG-1S在食管鳞癌组织和胃腺癌组织中的表达明显增高，其表达程度与组织分化程度、淋巴结转移、浸润深度和临床分期等紧密相关。同时，食管鳞癌组织BAG-1S阳性表达显著高于食管鳞癌癌旁正常组织，提示BAG-1S参与食管癌的发生和发展。但关于BAG-1S在非小细胞肺癌疾病的发生和发展中的作用有待进一步的临床研究。 本研究结果显示，非小细胞肺癌组织PCDH9阳性表达率明显低于非小细胞肺癌癌旁组织，BAG-1S阳性表达率明显高于非小细胞肺癌癌旁组织，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），研究结果揭示了非小细胞肺癌组织PCDH9表达缺失，而BAG-1S呈高表达，与相关研究报道结果一致[12]。PCDH9阳性表达者总生存时间和无进展生存期均明显增高，BAG-1S阳性者总生存时间和无进展生存期均明显降低。相关研究报道显示，BAG-1S在正常人体组织中弱表达甚至不表达，而在大部分肿瘤细胞均明显高表达[13-14]。该研究同样表明，胃腺癌组织，食管鳞癌组织和大肠癌组织中的BAG-1S显著性高表达，其与浸润深度、分化程度、淋巴结转移和临床分期等紧密相关。大量研究证实了BAG-1S高表达参与的恶性肿瘤的发生和发展[4]。结合本研究结果，PCDH9阴性表达的非小细胞肺癌预后欠佳，而BAG-1S阳性表达的非小细胞肺癌预后欠佳。因此，PCDH9阳性或BAG-1S阴性表达有助于改善非小细胞肺癌新辅助化疗患者的预后状况。
综上所述，PCDH9、BAG-1S蛋白表达可预示非小细胞肺癌新辅助化疗预后状况，其中PCDH9阳性表达越高，BAG-1S阳性表达越低，疾病预后越佳。
参考文献
[1] Toyokawa G，Takenoyama M，Ichinose Y，et al.Multimodality treatment with surgery for locally advanced non-small-cell lung cancer with N2 disease：a review article[J].Clinical Lung Cancer，2014，16（1）：6-14.
[2]陈弢，胡国华.原钙黏蛋白20研究进展[J].重庆医学，2014，43（23）：3088-3090.
[3] Raymond H M，Hermann G，John H L，et al.Outcomes by tumor histology and KRAS mutation status after lung stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung cancer[J].Clinical Lung Cancer，2015，16（1）：24-32.
[4] Hinitt C A M，Wood J，Lee S S，et al.BAG-1 enhances cell–cell adhesion，reduces proliferation and induces chaperone-independent suppression of hepatocyte growth factor-induced epidermal keratinocyte migration[J].Experimental Cell Research，2010，316（13）：2042-2060.
[5] Eguchi K，Oyama T，Tajima A，et al.Intratumoral gene expression of 5-fluorouracil pharmacokinetics-related enzymes in stage Ⅰ and Ⅱ non-small cell lung cancer patients treated with uracil-tegafur after surgery：a prospective multi-institutional study in Japan[J].Lung Cancer，2015，87（1）：53-58.
[6]孙晓艳，王亚帝，何东宁，等.BAG-1S和COX-2基因在非小细胞肺癌中的表达及其对预后的意义[J].中国全科医学，2014，16（32）：3840-3845.
[7] Takenaka T，Takenoyama M，Toyozawa R，et al.Concurrent chemoradiotherapy for patients with postoperative recurrence of surgically resected non-small-cell lung cancer[J].Clinical Lung Cancer，2015，16（1）：51-56.
[8]张连民，郝李刚，张华，等.血清癌胚抗原与非小细胞肺癌患者EGFR突变的关系及其对预后的影响[J].中国肿瘤临床，2014，41（17）：1075-1079.
[9]徐宝宁，张磊，田大力，等.RhoA蛋白在人非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J].中国医科大学学报，2014，43（8）：710-713.
[10]高亚维，哈敏文.CIP2A在非小细胞肺癌的表达及患者预后分析[J].中国生化药物杂志，2014，34（4）：81-84.
[11] Hattori Y，Satouchi M，Shimada T，et al.A phase 2 study of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with non-squamous non-small-cell lung cancer harboring mutations of epidermal growth factor receptor （EGFR） after failing first-line EGFR-tyrosine kinase inhibitors （HANSHIN Oncology Group 0109）[J].Lung Cancer，2015，87（2）：136-140.
[12]张引子，刘华.鸦胆子油乳注射液联合DP方案治疗非小细胞肺癌的临床疗效[J].中国老年学杂志，2014，34（17）：4766-4767.
[13]郭威早，纪红，严之红，等.紫杉醇和微小RNA对非小细胞肺癌的协同抑制作用[J].中国老年学杂志，2014，22（21）：6147-6149.
[14] Hinitt C A M，Benn T M，Threadgold S，et al.BAG-1L promotes keratinocyte differentiation in organotypic culture models and changes in relative BAG-1 isoform abundance may lead to defective stratification[J].Experimental Cell Research，2011，317（15）：2159-2170.
（收稿日期：2015-02-11） （本文编辑：王利）
【关键词】 PCDH9； BAG-1S； 非小细胞肺癌； 新辅助化疗； 预后
Influence of the Expression of PCDH9 and BAG-1S Protein on Non Small Cell Lung Cancer Patients’ Prognosis after the Treatment of Neoadjuvant Chemotherapy/LUO Hao-qiu.//Medical Innovation of China，2015，12（23）：013-015
【Abstract】 Objective：To investigate the influence of the expression of PCDH9 and BAG-1S protein on non small cell lung cancer patients’ prognosis after the treatment of neoadjuvant chemotherapy.Method：178 patients with operative NSCLC who were treated with neoadjuvant chemotherapy in oncology department of our hospital were selected as the research objects.178 tissue specimens of NSCLC and 154 tissue specimens of paracancerous tissues were collected during the operation.The expression of PCDH9 and BAG-1S protein were detected by immunohistochemistry. Result： The positive expression rate of PCDH9 in NSCLC tissues was significantly lower than that in the paracancerous tissues，the positive expression rate of BAG-1S in NSCLC tissues was significantly higher than that in the paracancerous tissues，the differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）.The overall survival and progression free survival of the PCDH9 positive expression patients and BAG-1S negative expression patients were significantly higher than those of the PCDH9 negative expression patients and BAG-1S positive expression patients，the differences above were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The expression of PCDH9 and BAG-1S protein can indicate non small cell lung cancer patients’ prognosis after neoadjuvant chemotherapy.The higher positive expression of PCDH9 is and the lower positive expression of BAG-1S is，the better disease prognosis is.
【Key words】 PCDH9； BAG-1S； Non small cell lung cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Prognosis
First-author’s address：Cancer Center of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.23.005
中晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）无法耐受手术，而大部分早期非小细胞肺癌患者术后仍需辅助化疗[1]。化疗是非小细胞肺癌的主要治疗手段，但目前非小细胞肺癌化疗有效率较低，其主要原因为化疗敏感性降低[2]。原钙黏附蛋白9（Protocadherin，PCDH9）在成人小肠、卵巢、前列腺、胸腺和脾脏组织中的表达明显高于胎儿组织[3]。抗凋亡蛋白BAG-1S（Bcl-2associated athanogenel，BAG-1S）高表达提示恶性肿瘤局部复发和远处转移率较高[4]。但关于PCDH9、BAG-1S蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后状况的影响研究甚少，本研究就这一问题进行探究，现报道如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2008年1月-2009年12月本院肿瘤科非小细胞肺癌患者178例作为研究对象。纳入标准：全部患者均符合非小细胞肺癌的病理诊断标准，具有手术适应证，术后6～8周期新辅助化疗[5]。排除标准：至随访截止日期2014年12月，随访资料不完整。所选患者中男90例，女88例，年龄42～77岁，平均（63.41±6.14）岁，组织学类型：腺癌96例，鳞癌82例。组织学分化程度：低分化60例，中分化52例，高分化66例。临床分期：Ⅰ期42例，Ⅱ期57例，Ⅲ期79例。有淋巴结转移113例，无淋巴结转移65例。研究经本院医院伦理委员会批准，全部患者均签署知情同意书。
1.2 方法 采用免疫组化检测法。（1）试剂与仪器：鼠抗BAG-1S多克隆抗体（CC9E8，工作稀释度为1∶15）购自Santa Cruz公司，兔抗人PCDH9一抗及鼠抗兔二抗均购自美国Abcam公司，EDTA抗原修复液（pH=9.5）、DAB显色试剂盒和SP免疫组化试剂盒购自北京中杉金桥生物公司，（2）操作步骤：术中采集非小细胞肺癌组织（178例）和癌旁组织（距离肿瘤组织2 cm，154例），石蜡切片、脱蜡、水化，磷酸盐（Phosphate Buffered Saline，PBS）缓冲液冲洗3 min×3次，高温高压下采用EDTA抗原修复液行抗原修复，滴加3%H2O2溶液，室温下孵育10 min阻断内源性过氧化物酶，PBS缓冲液冲洗3 min×3次，加第一抗体，室温下孵育60 min，PBS缓冲液冲洗5 min×3次，滴加聚合物增强剂，室温下孵育20 min，PBS缓冲液冲洗3 min×3次，加酶标抗鼠聚合物，室温下孵育30 min，PBS缓冲液冲洗3 min×3次，滴加DAB显色试剂，电子显微镜下观察，棕黄色为阳性，自来水冲洗，HE复染，0.1%盐酸分化，自来水冲洗，PBS缓冲液返蓝，乙醇梯度脱水干燥，中性树脂封片。
1.3 结果判定标准 组织切片由两名病理学医师重复观察，随机选取5个高倍镜视野，按阳性细胞数比例分级，无细胞着色评定为0分，细胞着色≤10%评定为1分，细胞着色10%～25%评定为2分，细胞着色26%～50%评定为3分，细胞着色51%～100%评定为4分；组织切片无色评定为0分，淡黄色评定为1分，棕黄色评定为2分，棕褐色评定为3分。两者积分相加≤2分为阴性；反之为阳性。
1.4 统计学处理 本研究数据采用SPSS 18.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组PCDH9、BAG-1S蛋白表达比较 非小细胞肺癌组织PCDH9阳性表达率明显低于非小细胞肺癌癌旁组织，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），非小细胞肺癌组织BAG-1S阳性表达率明显高于非小细胞肺癌癌旁组织，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 不同PCDH9蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后的影响 PCDH9阳性表达者总生存期及无进展生存期均明显高于PCDH9阴性表达者，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），见表2。
表2 不同PCDH9蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后影响的比较（x±s） 个月
表达结果 总生存期 无进展生存期
PCDH9阳性（n=14） 48.76±3.21 35.24±5.01
PCDH9阴性（n=164） 38.42±4.01 29.21±4.12
t值 3.21 4.01
P值 <0.05 <0.05
2.3 不同BAG-1S蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后的影响 BAG-1S阳性者总生存期及无进展生存期均明显低于BAG-1S阴性表达者，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
表3 不同BAG-1S蛋白表达对非小细胞肺癌新辅助化疗预后影响的比较（x±s） 个月
表达结果 总生存期 无进展生存期
BAG-1S阳性（n=116） 39.25±3.21 25.14±4.21
BAG-1S阴性（n=62） 44.13±4.01 36.24±5.01
t值 3.05 4.13
P值 <0.05 <0.05
3 讨论
美国肺部恶性肿瘤总体5年生存率约为15%，而我国肺部恶性肿瘤总体5年生存率仅为10%，大部分国家肺部恶性肿瘤发生率呈逐渐增高趋势，而关于肺部恶性肿瘤的病理发生机制尚未完全明确。非小细胞肺癌是常见的肺部恶性肿瘤之一，其病情进展较快，预后欠佳，且对常规放化疗耐药，5年生存率较低。
原钙黏蛋白（PCDH）根据基因组结构差异分为团簇性和非团簇性，非团簇性PCDH具有细胞黏附分子的异质性和同质性，参与细胞黏附因子的生物功能[6-7]。PCDH9基因有1个特别长的外显子编码，其属于细胞黏附分子cadherin超家族成员，钙黏蛋白缺失可促进恶性肿瘤浸润和转移[8]。相关研究亦显示，PCDH9在胶质瘤组织中的表达明显低于癌旁组织，且在高级胶质瘤组织PCDH9表达缺乏，PCDH9阴性表达者生存期较PCDH9阳性表达者明显缩短[9]。因此，PCDH9可作为胶质瘤预后的特异性指标。经临床实践研究同时证实，PCDH9在乳腺癌组织中表达显著降低，明显低于胸腺纤维腺瘤，且与淋巴结转移及其侵犯呈明显的负相关，揭示了PCDH9表达在乳腺癌的临床治疗效果和预后的预测中具有重要的意义。但关于PCDH9对肺部恶性肿瘤预后状况的评估意义研究甚少。
BAG-1S归属BAG-1，后者是近期发现的抗凋亡蛋白，其包括BAG-1M、BAG-1L和BAG-1S等不同亚型。BAG-1与Bcl-2相结合发挥多种生物功能。BAG-1S通过与多种基因蛋白产物相互作用共同调节细胞增殖和凋亡，在细胞质内，BAG-1S分别与Bal-2和HSP70相结合调节细胞凋亡和增殖功能[10]。BAG-1S与RAF-1激酶、类固醇激素受体等蛋白发生作用，还可与Bal-2形成复合物，共同促进抗细胞凋亡功能。BAG-1S在人类正常组织中几乎不表达，但在大部分恶性肿瘤组织中显著性高表达。文献[11]报道显示，BAG-1S在食管鳞癌组织和胃腺癌组织中的表达明显增高，其表达程度与组织分化程度、淋巴结转移、浸润深度和临床分期等紧密相关。同时，食管鳞癌组织BAG-1S阳性表达显著高于食管鳞癌癌旁正常组织，提示BAG-1S参与食管癌的发生和发展。但关于BAG-1S在非小细胞肺癌疾病的发生和发展中的作用有待进一步的临床研究。 本研究结果显示，非小细胞肺癌组织PCDH9阳性表达率明显低于非小细胞肺癌癌旁组织，BAG-1S阳性表达率明显高于非小细胞肺癌癌旁组织，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），研究结果揭示了非小细胞肺癌组织PCDH9表达缺失，而BAG-1S呈高表达，与相关研究报道结果一致[12]。PCDH9阳性表达者总生存时间和无进展生存期均明显增高，BAG-1S阳性者总生存时间和无进展生存期均明显降低。相关研究报道显示，BAG-1S在正常人体组织中弱表达甚至不表达，而在大部分肿瘤细胞均明显高表达[13-14]。该研究同样表明，胃腺癌组织，食管鳞癌组织和大肠癌组织中的BAG-1S显著性高表达，其与浸润深度、分化程度、淋巴结转移和临床分期等紧密相关。大量研究证实了BAG-1S高表达参与的恶性肿瘤的发生和发展[4]。结合本研究结果，PCDH9阴性表达的非小细胞肺癌预后欠佳，而BAG-1S阳性表达的非小细胞肺癌预后欠佳。因此，PCDH9阳性或BAG-1S阴性表达有助于改善非小细胞肺癌新辅助化疗患者的预后状况。
综上所述，PCDH9、BAG-1S蛋白表达可预示非小细胞肺癌新辅助化疗预后状况，其中PCDH9阳性表达越高，BAG-1S阳性表达越低，疾病预后越佳。
参考文献
[1] Toyokawa G，Takenoyama M，Ichinose Y，et al.Multimodality treatment with surgery for locally advanced non-small-cell lung cancer with N2 disease：a review article[J].Clinical Lung Cancer，2014，16（1）：6-14.
[2]陈弢，胡国华.原钙黏蛋白20研究进展[J].重庆医学，2014，43（23）：3088-3090.
[3] Raymond H M，Hermann G，John H L，et al.Outcomes by tumor histology and KRAS mutation status after lung stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung cancer[J].Clinical Lung Cancer，2015，16（1）：24-32.
[4] Hinitt C A M，Wood J，Lee S S，et al.BAG-1 enhances cell–cell adhesion，reduces proliferation and induces chaperone-independent suppression of hepatocyte growth factor-induced epidermal keratinocyte migration[J].Experimental Cell Research，2010，316（13）：2042-2060.
[5] Eguchi K，Oyama T，Tajima A，et al.Intratumoral gene expression of 5-fluorouracil pharmacokinetics-related enzymes in stage Ⅰ and Ⅱ non-small cell lung cancer patients treated with uracil-tegafur after surgery：a prospective multi-institutional study in Japan[J].Lung Cancer，2015，87（1）：53-58.
[6]孙晓艳，王亚帝，何东宁，等.BAG-1S和COX-2基因在非小细胞肺癌中的表达及其对预后的意义[J].中国全科医学，2014，16（32）：3840-3845.
[7] Takenaka T，Takenoyama M，Toyozawa R，et al.Concurrent chemoradiotherapy for patients with postoperative recurrence of surgically resected non-small-cell lung cancer[J].Clinical Lung Cancer，2015，16（1）：51-56.
[8]张连民，郝李刚，张华，等.血清癌胚抗原与非小细胞肺癌患者EGFR突变的关系及其对预后的影响[J].中国肿瘤临床，2014，41（17）：1075-1079.
[9]徐宝宁，张磊，田大力，等.RhoA蛋白在人非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J].中国医科大学学报，2014，43（8）：710-713.
[10]高亚维，哈敏文.CIP2A在非小细胞肺癌的表达及患者预后分析[J].中国生化药物杂志，2014，34（4）：81-84.
[11] Hattori Y，Satouchi M，Shimada T，et al.A phase 2 study of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with non-squamous non-small-cell lung cancer harboring mutations of epidermal growth factor receptor （EGFR） after failing first-line EGFR-tyrosine kinase inhibitors （HANSHIN Oncology Group 0109）[J].Lung Cancer，2015，87（2）：136-140.
[12]张引子，刘华.鸦胆子油乳注射液联合DP方案治疗非小细胞肺癌的临床疗效[J].中国老年学杂志，2014，34（17）：4766-4767.
[13]郭威早，纪红，严之红，等.紫杉醇和微小RNA对非小细胞肺癌的协同抑制作用[J].中国老年学杂志，2014，22（21）：6147-6149.
[14] Hinitt C A M，Benn T M，Threadgold S，et al.BAG-1L promotes keratinocyte differentiation in organotypic culture models and changes in relative BAG-1 isoform abundance may lead to defective stratification[J].Experimental Cell Research，2011，317（15）：2159-2170.
（收稿日期：2015-02-11） （本文编辑：王利）