*AG490抑制Jak2-STAT3信号通路调控骨髓间充质干细胞迁移、矿化及骨缺损愈合的机制研究

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目的

探讨Jak2-STAT3信号通路抑制剂AG490对骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)迁移、矿化及骨缺损愈合的调控机制。

方法

应用甲基噻唑基四唑(methyl-thiazolyl tetrazolium,MTT)实验、细胞划痕实验及Transwell实验检测AG490对小鼠来源的原代BMSC增殖和迁移能力的调控。荧光定量PCR和蛋白质印迹法研究AG490调控BMSC增殖和迁移的相关基因及通路机制。通过茜素红染色及碱性磷酸酶活性实验探究AG490对BMSC矿化及成骨向分化能力的影响。构建小鼠股骨缺损模型,研究AG490对骨缺损愈合的影响及机制。

结果

细胞划痕实验中第1、2天实验组[(12.42±7.50)%,(41.8±2.6)%]的细胞迁移率均显著小于对照组[(55.5±9.9)%,(86.9±8.7)%](P=0.006,P=0.005),Transwell实验中实验组[(22.8±5.9)个]中单位视野细胞迁移数显著少于对照组[(58.3±6.6)个](P=0.000)。实验组MMP-7 (0.5±0.1)、MMP-9(0.1±0.1)及CXCR4 (0.35± 0.07)的相对基因表达量均显著少于对照组[(1.1±0.1),(1.06±0.33), (1.08±0.13)](P=0.0000,P= 0.0003,P=0.0000 )。蛋白质印迹法结果中实验组磷酸化Jak2、磷酸化STAT3的蛋白表达在AG490的作用下与对照组相比受到明显抑制。BMSC矿化诱导14 d后,实验组的碱性磷酸酶相对活性(8.0± 2.1)较对照组(35.7±1.8)受到显著抑制(P=0.0005),实验组较对照组矿化结节小且数量较少。体内实验中,术后第5周时,实验组的相对骨密度显著低于对照组(P=0.0004)。HE染色及免疫组化染色可见实验组中骨缺损断端处磷酸化Jak2、磷酸化STAT3和碱性磷酸酶阳性细胞较对照组稍多。

结论

AG490可通过抑制Jak2-STAT3信号通路抑制BMSC的增殖、迁移和矿化,从而调控骨缺损愈合。

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