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[摘要] 目的 探讨心房颤动导管消融术后早期复发与炎症反应和细胞外基质生物标志物间的关系。 方法 选取我院自2014年1月～2015年1月间收治的进行心导管消融术患者62例作为研究对象，测定该组患者手术前后高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP-2），对比术后早期复发患者和未复发患者各指标的水平差异。 结果 复发组患者和未复发组患者的房颤类型、性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05）；复发组患者术前IL-6、hs-CRP、MMP-2均显著高于未复发组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组术前TIMP-2指标差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 心房颤动患者行RFCA治疗后早期复发与机体炎症反应、MMP-2水平变化息息相关，因此可以作为防治复发的判断依据。
[关键词] 心房颤动；心导管消融术；IL-6；hs-CRP；MMP-2
[中图分类号] R541 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）24-0026-04
[Abstract] Objective To investigate the relationship between early recurrenceafter catheter ablation of atrial fibrillation and inflammatory response， extracellular matrix biomarkers. Methods 62 patients who underwent cardiac catheter ablation from January 2014 to January 2015 in our hospital were selected.The high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）， interleukin-6（IL-6）， matrix metalloproteinase-2（MMP-2） and tissue inhibitor of metalloproteinase-2（TIMP-2） in the patients before and after surgery were detected. The differences in the levels of each indicator between the early postoperative recurrence patients and non-recurrence patients were compared. Results The differences were no statistically significant in the type of atrial fibrillation， sex and age between the recurrence group and the non-recurrence group（P>0.05）. The levels of IL-6， hs-CRP and MMP-2 in the recurrence group were significantly higher than those of the non-recurrence group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The difference was no statistically significant in the preoperative TIMP-2 between the two groups（P>0.05）. Conclusion Early recurrence in patients with atrial fibrillation after undergoing RFCA treatment is closely related to the inflammatory response and the change of MMP-2 level， so it can be used as the basis for the prevention and treatment of recurrence.
[Key words] Atrial fibrillation； Cardiac catheter ablation； IL-6； Hs-CRP； MMP-2
心房颤动（auricular fibrillation，AF）是由心房促使折返环产生大量小折返环导致心律紊乱失常的病症。房颤会引起动脉栓塞、心力衰竭等非常严重的并发症，对患者的生命健康造成巨大影响[1]。导管消融术（RFCA）是经心导管把射频电流引入心脏，将特定部位的心肌细胞进行消融处理以去除病灶的治疗手段，目前RFCA手术不断成熟提高了患者的治疗成功率，但术后早期复发率较高影响了治疗效果[2]。因此，研究影响RFCA术后早期复发的因素成为临床预防和控制疾病复发的关键，相关研究表明心房组织纤维化、炎性反应可能是诱发术后早期复发的主因，本文则抽选46例采用RFCA治療的房颤患者术前测定期炎性标记物和细胞外基质生物标志物情况，评估各项指标与术后早期复发间的关系。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取我院自2014年1月～2015年1月间收治的进行心导管消融术患者62例作为研究对象，男女比例为34∶28，年龄48～62岁，平均（53.8±1.4）岁，阵发性房颤（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）23例（37.10%）、持续性房颤（persistent atrial fibrillation，PeAF）39例（62.90%）。术后复发者设为复发组，术后未复发者设为未复发组。 1.2 诊断标准
有风湿性心脏炎、瓣膜病、冠心病、心肌病病史，如房室间隔缺损及三尖瓣Ebstein畸形等。伴有气悸、气短、胸闷、头晕等症状，重则可引起急性心力衰竭；体征表现为心律完全不规则、心音强弱不等、脉搏短绌等。心电图诊断P波消失，f波不规则的心房颤动波，频率300～600次/min；QRS波群为室上性，R-R间距绝对不规则，频率约100～160次/min；伴有室内差异性传导时，QRS波群呈畸形[3，4]。
1.3纳入和排除标准[5-7]
纳入标准：本次入选患者均确诊为心房颤动患者，采用RFCA治疗的患者，对本次研究知情且自愿签署授权书的患者等。排除标准：合并糖尿病、肝肾功能障碍、甲状腺功能异常、左房血栓、机体细菌感染者等。
1.4方法
1.4.1检测方法 患者行RFCA术前约30 min均由责任护士采集静脉血液约5 mL，行3000 r/min离心处理后取上层血清放置零下20℃冰箱中保存备用，使用酶联免疫吸附法（ELISA）法测定血清中4项指标的含量情况。试剂盒有索莱宝生物科技公司生产提供，操作步骤严格按照说明书进行。
1.4.2 手术方法 常规消毒铺巾，行右侧颈部、双侧大腿根部局部麻醉，穿刺右颈内静脉并置入十极冠状窦电极，再穿刺右侧股静脉置入Swarts鞘，向鞘管注射肝素钠（国药准字：H03216202；生产企业：江苏万邦生化医药股份有限公司）100 U/kg抗凝血，随后每隔1小时注射1000 U，心房间隔穿刺成功后再行双侧肺静脉选择性造影，明确肺静脉走向，然后将冷盐水灌注消融导管经Swarts鞘送至左心房，于Ensite-NavX系统指导中实时取点重建左心房3D图形。病灶消融完毕后密切监视患者生命体征变化，每隔12小时皮下注射低分子肝素钙（国药准字10160823J；生产企业：Glaxo Wellcome Production）0.4 mL，同时依据国际凝血化比值（INR）合理使用华法林/新型抗凝药物（国药准字1133H2202；生产企业：上海信谊药厂有限公司）。
1.4.3 术后随访 术后每周固定时间进行门诊随访，所有患者均连续使用抗心律失常药物、抗凝药物至少1个月，若患者术前服用他汀类药物（Statins）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）者继续服用可不中断。密切观察患者24 h动态心电图变化，记录早期复发和未复发比例，对比两组患者4项生化指标的差异。
1.5统计学方法
采用SPSS 20.0 统计学软件处理本次研究数据，计数资料用%表示，组间比较采用χ2检验，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 RFCA术后复发率情况
62例患者行RFCA治疗后连续随访3个月，治疗后3个月复发患者10例（16.13%），其中PAF 3例（4.84%）、PeAF 7例（11.29%）。
2.2复发组和未复发组基础资料比较
复发组平均年龄略高于未复发组，但差异无统计学意义。性別、房颤类型比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3两组患者4项生化指标比较
复发组AF患者术前IL-6、hs-CRP、MMP-2等水平显著高于未复发组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；TIMP-2含量两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
AF是临床上非常常见的心律失常现象，据相关资料显示我国该病的患病率约为0.77%，高龄老人患病率高达7.5%，因此年龄越大则患病率越高[8-10]。导管消融术是房颤治疗中不可或缺的方式之一，但是术后早期较高的复发率增加了治疗的难度，因此评估可能诱使病情发作的高危因素则可以为医生选择合适的消融方式、术后合理的使用药物提供指导[11]。
RFCA是临床上治疗AF较为常用的手段之一，而该种方式治疗后早期复发情况无法避免，影响临床治疗效果。本次研究中共选取62例AF患者，经RFCA治疗后早期复发患者10例，其中PAF 3例、PeAF 7例。复发组与未复发组患者的年龄、性别、房颤类型等指标差异无统计学意义（P>0.05）。同时分析两组患者IL-6、CRP、MMP-2、TIMP-2水平含量，结果除TIMP-2外，其他3项数据复发组患者均高于未复发组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。相关研究表明，炎性反应是导致房颤消融治疗后复发的病理机制之一，C反应蛋白是机体出现炎性反应时有干细胞所合成的非特异性炎性因子，在炎症应答过程中T淋巴细胞、巨噬细胞会分泌大量的IL-6，然后由IL-6诱导产生CRP[12，14]。通过测定CRP含量情况则可以反应患者局部、系统的炎症情况[15]。在AF患者炎性程度逐渐加剧则血液中CRP不断在心房肌中增加，积聚大量的CRP促进对补体系统的激活，进一步损伤心肌细胞加重病情。此外CRP还具有清除凋亡心肌细胞的作用，在CRP水平不断升高的同时会造成心肌细胞凋亡过度，增生的纤维组织不断增加促进心房重构，给病情加剧和术后复发造成潜在威胁[16，17]。hs-CRP可以准确反映机体低水平的炎性病变，具有非常高的灵敏度，CRP由IL-6诱导产生，因此两相指标的水平含量呈正相关关系。本次实验中复发组患者术前的hs-CRP、IL-6水平均显著高于未复发组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。由此证实RFCA术前若患者血液中IL-6、hs-CRP水平升高，则术后早期患者复发的几率较大，需要在消融治疗后积极制定预防复发的相关措施。导管射频消融术治疗AF会导致患者心肌内膜、心包出现不同程度的损伤继而发生炎症反应。据相关资料[18]显示，消融手术后炎症反应并非发生于术后即刻，而是在术后2～3 d开始产生，本次实验中PAF患者术后复发率为30.0%，而PeAF组患者术后复发率为70.0%，差异有统计学意义，而相关研究结果显示，该两种类型术后复发率无统计学意义，可能的原因是本次研究选取的研究范围相较狭窄导致研究结果存在误差。 心房纤维化重构受心房肌细胞外基质改变所影响，心房肌细胞外基质的各型胶原比例排列紊乱，MMPs、TIMPs是维护心房肌细胞外基质正常生理功能、正常结构的蛋白酶[19]。大多研究结果表明，MMPs水平的升高会诱发房颤的发生，房颤患者血清中MMP-2水平显著高于窦性心律受检者；与此同时对于无器质性心脏病患者在使用电复律、抗心律失常药物治疗后未显著改善者血清中MMP-2水平明显较高[20]。本次研究术前对每位患者均测定其血清中MMP-2水平，结果显示术后早期复发的患者MMP-2水平明显高于未复发组。术前MMP-2水平则反映患者的心房纤维化程度，水平越高则纤维化程度越高。本次实验中未复发组和复发组患者MMP-2水平差异较大，而TIMP-2水平差异无统计学意义，因此MMP-2、TIMP-2调节功能失衡，心肌间胶质原纤维网络受到破坏加快了心房重构。本次实验结果显示，术前复发组患者IL-6、hs-CRP和MMP-2水平均显著高于未复发组，差异有统计学意义（P<0.05）；术后随访3个月，复发组患者3项指标水平也均显著高于未复发组，差异有统计学意义（P<0.05）。由此可知，炎性反应和心肌细胞外基质（MMP-2）水平升高均可能诱使AF消融手术后早期出现复发情况。本次研究所选的研究范围相对狭小，可能导致部分研究结论存在误差，希望在之后的研究中扩大研究目标范围提升实验准确性。
综上所述，IL-6、hs-CRP等炎性标记物和MMP-2等水平升高与AF患者行导管射频消融术后早期复发呈正相关，为临床RFCA术后复发的预防治疗提供指导。
[参考文献]
[1] 刘韵情，李铁军，马淑梅，等.导管射频消融术治疗心房颤动127例临床分析[J].中国医师进修杂志，2014，37（34）：23-25.
[2] Takigawa M，Takahashi A，Kuwahara T，et al. Long-term follow-up after catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation：The incidence of recurrence and progression of atrial fibrillation[J].Circulation Arrhythmia
[关键词] 心房颤动；心导管消融术；IL-6；hs-CRP；MMP-2
[中图分类号] R541 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）24-0026-04
[Abstract] Objective To investigate the relationship between early recurrenceafter catheter ablation of atrial fibrillation and inflammatory response， extracellular matrix biomarkers. Methods 62 patients who underwent cardiac catheter ablation from January 2014 to January 2015 in our hospital were selected.The high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）， interleukin-6（IL-6）， matrix metalloproteinase-2（MMP-2） and tissue inhibitor of metalloproteinase-2（TIMP-2） in the patients before and after surgery were detected. The differences in the levels of each indicator between the early postoperative recurrence patients and non-recurrence patients were compared. Results The differences were no statistically significant in the type of atrial fibrillation， sex and age between the recurrence group and the non-recurrence group（P>0.05）. The levels of IL-6， hs-CRP and MMP-2 in the recurrence group were significantly higher than those of the non-recurrence group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The difference was no statistically significant in the preoperative TIMP-2 between the two groups（P>0.05）. Conclusion Early recurrence in patients with atrial fibrillation after undergoing RFCA treatment is closely related to the inflammatory response and the change of MMP-2 level， so it can be used as the basis for the prevention and treatment of recurrence.
[Key words] Atrial fibrillation； Cardiac catheter ablation； IL-6； Hs-CRP； MMP-2
心房颤动（auricular fibrillation，AF）是由心房促使折返环产生大量小折返环导致心律紊乱失常的病症。房颤会引起动脉栓塞、心力衰竭等非常严重的并发症，对患者的生命健康造成巨大影响[1]。导管消融术（RFCA）是经心导管把射频电流引入心脏，将特定部位的心肌细胞进行消融处理以去除病灶的治疗手段，目前RFCA手术不断成熟提高了患者的治疗成功率，但术后早期复发率较高影响了治疗效果[2]。因此，研究影响RFCA术后早期复发的因素成为临床预防和控制疾病复发的关键，相关研究表明心房组织纤维化、炎性反应可能是诱发术后早期复发的主因，本文则抽选46例采用RFCA治療的房颤患者术前测定期炎性标记物和细胞外基质生物标志物情况，评估各项指标与术后早期复发间的关系。
1 资料与方法
1.1一般资料
选取我院自2014年1月～2015年1月间收治的进行心导管消融术患者62例作为研究对象，男女比例为34∶28，年龄48～62岁，平均（53.8±1.4）岁，阵发性房颤（paroxysmal atrial fibrillation，PAF）23例（37.10%）、持续性房颤（persistent atrial fibrillation，PeAF）39例（62.90%）。术后复发者设为复发组，术后未复发者设为未复发组。 1.2 诊断标准
有风湿性心脏炎、瓣膜病、冠心病、心肌病病史，如房室间隔缺损及三尖瓣Ebstein畸形等。伴有气悸、气短、胸闷、头晕等症状，重则可引起急性心力衰竭；体征表现为心律完全不规则、心音强弱不等、脉搏短绌等。心电图诊断P波消失，f波不规则的心房颤动波，频率300～600次/min；QRS波群为室上性，R-R间距绝对不规则，频率约100～160次/min；伴有室内差异性传导时，QRS波群呈畸形[3，4]。
1.3纳入和排除标准[5-7]
纳入标准：本次入选患者均确诊为心房颤动患者，采用RFCA治疗的患者，对本次研究知情且自愿签署授权书的患者等。排除标准：合并糖尿病、肝肾功能障碍、甲状腺功能异常、左房血栓、机体细菌感染者等。
1.4方法
1.4.1检测方法 患者行RFCA术前约30 min均由责任护士采集静脉血液约5 mL，行3000 r/min离心处理后取上层血清放置零下20℃冰箱中保存备用，使用酶联免疫吸附法（ELISA）法测定血清中4项指标的含量情况。试剂盒有索莱宝生物科技公司生产提供，操作步骤严格按照说明书进行。
1.4.2 手术方法 常规消毒铺巾，行右侧颈部、双侧大腿根部局部麻醉，穿刺右颈内静脉并置入十极冠状窦电极，再穿刺右侧股静脉置入Swarts鞘，向鞘管注射肝素钠（国药准字：H03216202；生产企业：江苏万邦生化医药股份有限公司）100 U/kg抗凝血，随后每隔1小时注射1000 U，心房间隔穿刺成功后再行双侧肺静脉选择性造影，明确肺静脉走向，然后将冷盐水灌注消融导管经Swarts鞘送至左心房，于Ensite-NavX系统指导中实时取点重建左心房3D图形。病灶消融完毕后密切监视患者生命体征变化，每隔12小时皮下注射低分子肝素钙（国药准字10160823J；生产企业：Glaxo Wellcome Production）0.4 mL，同时依据国际凝血化比值（INR）合理使用华法林/新型抗凝药物（国药准字1133H2202；生产企业：上海信谊药厂有限公司）。
1.4.3 术后随访 术后每周固定时间进行门诊随访，所有患者均连续使用抗心律失常药物、抗凝药物至少1个月，若患者术前服用他汀类药物（Statins）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）者继续服用可不中断。密切观察患者24 h动态心电图变化，记录早期复发和未复发比例，对比两组患者4项生化指标的差异。
1.5统计学方法
采用SPSS 20.0 统计学软件处理本次研究数据，计数资料用%表示，组间比较采用χ2检验，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 RFCA术后复发率情况
62例患者行RFCA治疗后连续随访3个月，治疗后3个月复发患者10例（16.13%），其中PAF 3例（4.84%）、PeAF 7例（11.29%）。
2.2复发组和未复发组基础资料比较
复发组平均年龄略高于未复发组，但差异无统计学意义。性別、房颤类型比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.3两组患者4项生化指标比较
复发组AF患者术前IL-6、hs-CRP、MMP-2等水平显著高于未复发组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；TIMP-2含量两组间差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
3 讨论
AF是临床上非常常见的心律失常现象，据相关资料显示我国该病的患病率约为0.77%，高龄老人患病率高达7.5%，因此年龄越大则患病率越高[8-10]。导管消融术是房颤治疗中不可或缺的方式之一，但是术后早期较高的复发率增加了治疗的难度，因此评估可能诱使病情发作的高危因素则可以为医生选择合适的消融方式、术后合理的使用药物提供指导[11]。
RFCA是临床上治疗AF较为常用的手段之一，而该种方式治疗后早期复发情况无法避免，影响临床治疗效果。本次研究中共选取62例AF患者，经RFCA治疗后早期复发患者10例，其中PAF 3例、PeAF 7例。复发组与未复发组患者的年龄、性别、房颤类型等指标差异无统计学意义（P>0.05）。同时分析两组患者IL-6、CRP、MMP-2、TIMP-2水平含量，结果除TIMP-2外，其他3项数据复发组患者均高于未复发组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。相关研究表明，炎性反应是导致房颤消融治疗后复发的病理机制之一，C反应蛋白是机体出现炎性反应时有干细胞所合成的非特异性炎性因子，在炎症应答过程中T淋巴细胞、巨噬细胞会分泌大量的IL-6，然后由IL-6诱导产生CRP[12，14]。通过测定CRP含量情况则可以反应患者局部、系统的炎症情况[15]。在AF患者炎性程度逐渐加剧则血液中CRP不断在心房肌中增加，积聚大量的CRP促进对补体系统的激活，进一步损伤心肌细胞加重病情。此外CRP还具有清除凋亡心肌细胞的作用，在CRP水平不断升高的同时会造成心肌细胞凋亡过度，增生的纤维组织不断增加促进心房重构，给病情加剧和术后复发造成潜在威胁[16，17]。hs-CRP可以准确反映机体低水平的炎性病变，具有非常高的灵敏度，CRP由IL-6诱导产生，因此两相指标的水平含量呈正相关关系。本次实验中复发组患者术前的hs-CRP、IL-6水平均显著高于未复发组，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。由此证实RFCA术前若患者血液中IL-6、hs-CRP水平升高，则术后早期患者复发的几率较大，需要在消融治疗后积极制定预防复发的相关措施。导管射频消融术治疗AF会导致患者心肌内膜、心包出现不同程度的损伤继而发生炎症反应。据相关资料[18]显示，消融手术后炎症反应并非发生于术后即刻，而是在术后2～3 d开始产生，本次实验中PAF患者术后复发率为30.0%，而PeAF组患者术后复发率为70.0%，差异有统计学意义，而相关研究结果显示，该两种类型术后复发率无统计学意义，可能的原因是本次研究选取的研究范围相较狭窄导致研究结果存在误差。 心房纤维化重构受心房肌细胞外基质改变所影响，心房肌细胞外基质的各型胶原比例排列紊乱，MMPs、TIMPs是维护心房肌细胞外基质正常生理功能、正常结构的蛋白酶[19]。大多研究结果表明，MMPs水平的升高会诱发房颤的发生，房颤患者血清中MMP-2水平显著高于窦性心律受检者；与此同时对于无器质性心脏病患者在使用电复律、抗心律失常药物治疗后未显著改善者血清中MMP-2水平明显较高[20]。本次研究术前对每位患者均测定其血清中MMP-2水平，结果显示术后早期复发的患者MMP-2水平明显高于未复发组。术前MMP-2水平则反映患者的心房纤维化程度，水平越高则纤维化程度越高。本次实验中未复发组和复发组患者MMP-2水平差异较大，而TIMP-2水平差异无统计学意义，因此MMP-2、TIMP-2调节功能失衡，心肌间胶质原纤维网络受到破坏加快了心房重构。本次实验结果显示，术前复发组患者IL-6、hs-CRP和MMP-2水平均显著高于未复发组，差异有统计学意义（P<0.05）；术后随访3个月，复发组患者3项指标水平也均显著高于未复发组，差异有统计学意义（P<0.05）。由此可知，炎性反应和心肌细胞外基质（MMP-2）水平升高均可能诱使AF消融手术后早期出现复发情况。本次研究所选的研究范围相对狭小，可能导致部分研究结论存在误差，希望在之后的研究中扩大研究目标范围提升实验准确性。
综上所述，IL-6、hs-CRP等炎性标记物和MMP-2等水平升高与AF患者行导管射频消融术后早期复发呈正相关，为临床RFCA术后复发的预防治疗提供指导。
[参考文献]
[1] 刘韵情，李铁军，马淑梅，等.导管射频消融术治疗心房颤动127例临床分析[J].中国医师进修杂志，2014，37（34）：23-25.
[2] Takigawa M，Takahashi A，Kuwahara T，et al. Long-term follow-up after catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation：The incidence of recurrence and progression of atrial fibrillation[J].Circulation Arrhythmia