目前，麻疹(measles)仍是全球特别是发展中国家严重威胁儿童健康和生命的公共卫生问题。90年代以后，麻疹疫情回升及人群流行特征的改变使人们对麻疹病毒的基因变异及疫苗的保护效果产生了怀疑。为此，本课题对2005年上海麻疹疫情进行了病原学研究和血清学监测，通过母婴配对研究探索影响低月龄小儿发病的因素，从而为制定和调整相关的免疫策略，制定预防麻疹的有效措施提供参考依据。其主要内容如下：第一部分：上海地区麻疹流行特征研究上海市麻疹控制工作一直成绩显著，1983-1985年，发病率始终控制在1.07-2.05／10万，1986-1990年始终维持在1／10万，1991—2000年始终保持在0.5／10万以下，90年代，被卫生部划为“一类省份”，试行实施消除麻疹策略。因受外来人口发病影响，2001以后发病率回升，2001-2003年均突破1／10万，病例主要以20岁以上成人和8月龄以下小儿为主，＜8月龄组发病率为53.58／10万。2005年麻疹爆发，本市人口发病率为8.12／10万，较1999～2004年平均发病率增长6.66倍，＜8月龄组发病率高达186.33／10万，30—39岁发病率为30.85／10万，分别较1999-2004年增长2.48倍和12.28倍，15—19岁人群人群发病率为4.24／10万，较1999—2004年相比增长22.58倍。上海市外来人口的发病率1994～2004年为2.14／10万～13.63／10万，各年龄组发病率均比本市人口高，病例主要集中在10岁以下儿童以及15～29岁来沪打工人员，2005年外来人口麻疹发病率为26.28／10万，与前6年平均发病率相比增长了2.47倍，其中15～39岁病例占46.45％。第二部分：2005年麻疹爆发流行株基因型别鉴定与抗原性变异分析1．分离野病毒基因型鉴定结果表明，2005年上海麻疹爆发流行株属于麻疹病毒H基因组H1基因型，与中国其他地区的麻疹病毒流行株基因序列没有明显差异，属于同一个基因亚型(H1a)，为中国本土麻疹优势流行株。中国麻疹疫苗株属于麻疹病毒A基因组A基因型。2．H基因为麻疹病毒重要抗原基因，分析表明流行野毒株株与疫苗株相比，H基因核苷酸相差91bp-97bp(4.91％-5.23％)，引起27-28个氨基酸突变。其中重要的受体结合位点第481位由酪氨酸(Y)→天冬酰胺酸(N)(核苷酸1441位由T→A)，失去血凝活性。第240位的丝氨酸(S)突变成天冬酰胺(N)(核苷酸719位由G→A)，致使HA蛋白的1个N型糖基化中和位点丢失。其他4个具有免疫学活性的N型糖基化中和位点没有发生变化。3．H基因抗原中和位点变异对麻疹流行野毒株抗原性的影响结果表明：麻疹疫苗血清(初免后1-2岁幼儿血清)中和麻疹疫苗株的抗体滴度是中和麻疹野毒株抗体滴度1.61倍(P＜0.05)，麻疹野毒株血清(麻疹病人恢复期血清)中和野毒株是中和疫苗株抗体滴度2.49倍(P＜0.05)。高滴度的疫苗抗体对流行野毒株中和能力也高，目前流行的麻疹野毒株能够从较低的疫苗抗体＜1：16水平下逃逸。急性期麻疹病人血清疫苗株中和抗体与野毒株中和抗体滴度分别为滴度为1：10.37和1：6.12。提示，麻疹野毒株的基因变异对其抗原性影响不大，较高滴度的疫苗抗体仍能完全中和野毒株，疫苗对野毒株的保护作用依然有效。近年麻疹疫情的回升可能与流行人群麻疹抗体水平低下有关。第三部分：人群麻疹抗体水平监测1、上海市健康人群麻疹抗体阳性率及平均水平在各年龄组间差异较大(P＜0.05)。成人组中，40岁以上组抗体阳性率和中和抗体水平高，尤其60岁以上组，阳性率达100％；30-39组中和抗体水平最低，阳性率为70％。20岁以下年龄组中，1-2岁组抗体水平最高，阳性率为96.7％，15-19岁组最低，阳性率为66.3％；而低月龄组＜8月组小儿麻疹抗体的阳性率几乎为0。不同年龄组人群抗体的分布与该人群所处出生年代的麻疹感染状况有密切关系。麻疹的自然感染是导致40岁以上年龄组抗体水平高的重要原因，1-2岁组高抗体是疫苗初免接种的结果。低月龄组小儿抗体水平可能与母体抗体水平有关。2、通过母婴配对的方法研究母婴抗体之间的关系表明，母婴之间抗体水平密切相关，母婴抗体的中和抗体水平滴度一致，相关系数为0.889(p＜0.001)。提高母体中和抗体水平可以提高婴儿出生时中和抗体水平。对预防低月龄小儿麻疹有重要的作用。目前母体人群抗体水平低，是导致未及接种年龄小儿抗体消失的重要原因。3、对疫苗抗体保护年限的探讨结果表明，初始免疫后，1-2岁儿童的麻疹疫苗抗体水平与麻疹野病毒抗体水平滴度都很高，分别为1：163.72和1：107.12，前者是后者的1.52倍(p＜0.05)，对控制该年龄组麻疹发病起到重要的作用，随年龄的推移，麻疹疫苗抗体及野毒株中和抗体水平逐年下降；15—19岁时，两者的抗体水平分别为1：41.20和1：28.11(p＜0.05)，大多数野毒株抗体已位于保护水平之下。初始强化免疫后，由于没有野病毒感染，自然感染屏障消失，疫苗抗体随年龄逐渐消失是导致15-19岁年龄组抗体水平低下的重要原因。同时由于抗原差异的影响，疫苗免疫后的保护年限与70-80年代相比可能有所缩短。4、中国其他地区的部分特殊人群抗体水平监测结果表明，浙江省孕妇人群及东北地区的新生儿脐带血麻疹抗体水平均较低，根据我们的研究结果分析认为，1965年以后，尤其是1970年以后出生的人群是目前我国的主要生育人口，母源抗体大多来源于疫苗接种和隐性感染，抗体随年龄增长逐渐消失，生育期时抗体水平低下，以至于新生儿出生时即表现抗体阴性或抗体水平低未能维持到接种月龄(8月龄)已经消失。这是疫苗时期全国大部分地区所面临的共同问题。第四部分：麻疹预防决策研究上述研究结果提示，上海地区人群抗体水平的特异性分布与不同历史时期麻疹预防控制的状况有关，由于计划免疫后，上海麻疹发病率一直得到显著控制，自然感染形成的免疫屏障消失，初免成功后，由于没有加强免疫，疫苗抗体随年龄逐步消退使成年人群抗体水平低下，而其中育龄妇女的抗体水平低下是导致低月龄小儿发病的重要原因。因此根据我们的研究结果，建议应当对现有免疫策略予以调整和改进：①加强育龄妇女的免疫，控制低月龄儿麻疹发病②针对各年龄组的抗体水平开展强化免疫和后续强化免疫很有必要，③各地区应该借鉴上海的经验，加强人群抗体水平的监测，根据当地的具体情况及时的修订和调整免疫程序。④野毒株的变异还在继续，密切关注对疫苗保护效果的影响是一个长期的工作内容。综上所述，近年来，麻疹疫情回升及人群流行特征的改变与野病毒基因变异影响关系不大，重要原因是现有的免疫措施长期实施，对麻疹发病率显著控制的同时，没有及时加强免疫导致成年人口抗体水平逐渐降低的结果，而育龄人口的抗体水平低下是低月龄小儿麻疹发病的重要原因。各地区应积极开展麻疹的流行病学与实验室监测，根据提供的信息及时调整免疫程序，这是疫苗时代麻疹预防工作的重要内容。