社会的飞速发展带给人们饮食和生活方式巨大改善的同时，心脑血管疾病的发生率也越来越高。缺血性心脏病是严重危害人类健康的常见病与多发病，心力衰竭是其主要死因。及时恢复冠脉血流是挽救急性缺血心肌的根本措施，但心肌在恢复血流的同时也会导致再灌注损伤，即心肌缺血/再灌注损伤，如何有效减轻这种损伤，使再灌注治疗最大获益，成为了缺血性心脏病治疗的最大挑战。肺动脉高压是以肺血管阻力和肺动脉压力升高为特点的一组病理生理综合征，也是临床上一种严重且难治的疾病。其病理特征包括肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构以及由此导致的肺动脉阻力进行性升高，最终伴发右心室肥厚和终末期心脏衰竭。目前，肺动脉高压的治疗缺乏高效特性的治疗方法，预后差，致死致残率高，尚无特效药物。基础和临床研究证明：心肌缺血/再灌注和肺动脉高压的病理过程都存在氧自由基损伤和内源性NO合成量减少的问题。单硝酸异山梨醇酯是对心肌缺血/再灌注损伤与缺氧性肺动脉高压有效的NO供体药物，但自身没有抗氧化作用，且长期使用会产生耐药性。天然产物阿魏酸和白藜芦醇都是自由基清除剂，对心肌缺血/再灌注损伤与肺动脉高压有一定疗效。近年来，人们为了增加药物的活性，已经开始趋向于把NO供体结构引入到已知药物分子中去，因此，本课题基于前药设计策略，将具有清除自由基作用的阿魏酸和白藜芦醇（或与其母核结构类似的衍生物）作为先导化合物，与NO供体单硝酸异山梨醇酯通过桥连基偶合，合成具有双功能的治疗缺血/再灌注损伤和防治肺动脉高压的NO供体型衍生物AcFA-201和BZ-1，并对其药效学进行了初步研究。本课题主要进行了两部分实验的研究：第一部分：1.化合物AcFA-201的合成采用官能团改构的方法将单硝酸异山梨醇酯的羟基转变为氨基，再将其与乙酰阿魏酸相连，经纯化后得到了结构稳定的化合物AcFA-201。对AcFA-201的合成方法进行了优化，确定混合酸酐法为最优方法。通过质谱、红外、核磁氢谱等方法对化合物AcFA-201进行了结构表征，并对其理化性质进行了研究。2. AcFA-201抗大鼠心肌缺血/再灌注损伤的初步药效学研究建立大鼠心肌缺血/再灌注模型，缺血0.5h，再灌注3h。将48只SD大鼠随机分为6组：①假手术（SHAM）组；②心肌缺血/再灌注（MI/R）组；③MI/R+阿魏酸钠（SF）治疗组；④MI/R+单硝酸异山梨醇酯（IM）治疗组；⑤MI/R+AFI治疗组；⑥MI/R+AcFA-201治疗组。SF、IM治疗组于大鼠手术前15min，腹腔注射对应药物40mg/kg， AFI及AcFA-201治疗组于大鼠手术前2h，腹腔注射对应药物10mg/kg。实验结束后，对三方面的指标进行检测：1)大鼠心功能检测（包括左室发展压LVDP、左室等容收缩/舒张期压力上升或下降最大速率±dp/dtmax）；2)使用NO试剂盒进行血清NO水平检测；3)采用比色法进行血清中CK、LDH、 SOD活性和H2O2、MDA含量的检测。检测结果表明，与假手术组相比，MI/R组的LVDP、±dp/dtmax、血清中NO含量、SOD活性均显著降低（P<0.05），血清中CK、LDH活性和H2O2、MDA含量均显著升高（P<0.05）。与MI/R组相比，四组治疗组的各项指标均有了显著改善（P<0.05或P<0.01）。与阿魏酸钠组、单硝酸异山梨醇酯组相比，AcFA-201治疗组左室发展压、左室等容收缩/舒张期压力上升或下降最大速率（±dp/dtmax）明显提高（P<0.05），血清中CK、LDH的活性和H2O2、MDA的含量降低而SOD活性和NO含量显著升高（P<0.05或P<0.01）；与AFI组相比，AcFA-201组各项指标均无显著性差异（P0.05）。3. AcFA-201与AFI在模拟胃肠液中的稳定性比较采用体外孵育的方法，将具有酰胺键结构的AcFA-201与具有酯键结构的AFI在模拟胃肠液中的稳定性进行比较。结果显示，酰胺键结构比酯键结构在模拟胃肠液中更为稳定，表明AcFA-201更适合开发为口服药物。第二部分：1.化合物BZ-1的合成采用柏琴反应合成甲基化异白藜芦醇中间体，再与单硝酸异山梨醇酯相连，得到了新的目标化合物BZ-1。对BZ-1的合成方法进行了优化，研究了3种合成方法，结果证实缩合法反应条件最为适宜，产率较高。并对BZ-1进行了理化性质研究和质谱、红外、核磁氢谱等结构表征。2. BZ-1的小鼠体内NO释放实验以单硝酸异山梨醇酯为对照，对BZ-1的小鼠体内NO释放进行了研究，结果表明，BZ-1可在小鼠体内稳定地释放NO，其释放量随时间延长而增加，但总体上弱于单硝酸异山梨醇酯。3. BZ-1的耐缺氧实验以单硝酸异山梨醇酯为对照，进行了小鼠耐缺氧实验研究，结果表明，BZ-1高剂量组可显著延长小鼠缺氧下的存活时间，而单硝酸异山梨醇酯不具有此作用。4. BZ-1对肺动脉高压模型大鼠的初步药效学研究采用一次性注射MCT法建立大鼠肺动脉高压模型，将50只SD大鼠随机分为5组：正常对照组；模型组；BZ-1低剂量组；BZ-1中剂量组；BZ-1高剂量组。注射MCT次日低、中、高剂量组分别腹腔注射BZ-15、15、25mg/kg，正常对照组及模型组腹腔注射等体积溶剂（吐温80：生理盐水=1:40，体积比），每天一次，持续4周。实验完成后，进行以下指标的检测：1)平均肺动脉压及右心肥大指数检测；2)全血粘度值及红细胞聚集指数检测；3)使用试剂盒进行血清和肺组织匀浆NO含量及NOS活力检测；4) HE染色法制作肺组织病理切片，观察肺部病理改变并测定肺部小动脉血管壁厚度与血管外径的百分比（WT%）以及血管壁面积与血管总面积的百分比（WA%）。结果表明，与正常对照组相比，模型组大鼠的平均肺动脉压、右心肥大指数、全血粘度值、红细胞聚集指数、肺部病理切片中的WT%以及WA%值均显著升高（P<0.05），血清和肺组织匀浆NO含量及NOS活力均显著降低（P<0.05）。与模型组相比，BZ-1中、高剂量组的平均肺动脉压、右心肥大指数、全血粘度值、红细胞聚集指数、WT%以及WA%值均显著降低（P<0.05或P<0.01），血清及肺组织匀浆的NO含量和NOS活力显著升高（P<0.05或P<0.01）。低剂量组与模型组比较无显著性差异（P0.05）。本课题基于前药设计策略，设计合成了两种新的双功能NO供体型衍生物AcFA-201与BZ-1，通过对这两种化合物的合成方法进行优化，确定了各自的最佳合成路线并分别对目标化合物进行了结构表征。同时对这两种化合物进行了初步药效评价，其中AcFA-201抗大鼠心肌缺血/再灌注损伤的初步药效学研究表明，AcFA-201可有效改善缺血/再灌注心脏功能，减轻心肌损伤，其作用机制可能是通过上调心肌组织NO含量，扩张血管，并减轻缺血/再灌注大鼠心肌的氧化应激损伤，从而起到保护心肌的作用。该化合物所具有的酰胺键结构在模拟胃肠液中代谢稳定，提示其具有开发为口服药物的优势。BZ-1对野百合碱所致大鼠肺动脉高压模型的初步药效学研究表明，BZ-1可有效改善肺动脉高压模型大鼠的肺血管收缩性，增加肺组织中NO含量和NOS的活性，改善血液流变，从而降低肺动脉高压，并显著减轻肺小血管管壁增厚及管腔狭窄程度，从而改善了肺组织的病理性重构，BZ-1还可在小鼠体内稳定释放NO并延长小鼠缺氧下的存活时间，其作用机制可能与其增加NO含量，改善血液流变性和抗缺氧有关，因此，BZ-1有望开发为防治肺动脉高压的新型药物。