【摘 要】
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研究目的:放射治疗是一种有效的肿瘤治疗手段,可以实现对原发肿瘤的局部控制,但放疗在肿瘤微环境中引起的复杂变化也可能改变肿瘤转移的风险。放疗对肿瘤转移的影响是错综复杂的,一方面,对实体瘤进行放疗后,肿瘤患者血液中具有辐射特征的循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells,CTCs）增多,且这些CTCs具有增殖活性;另一方面,放疗导致肿瘤细胞损伤,释放肿瘤相关抗原（Tumor-asso
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研究目的:放射治疗是一种有效的肿瘤治疗手段,可以实现对原发肿瘤的局部控制,但放疗在肿瘤微环境中引起的复杂变化也可能改变肿瘤转移的风险。放疗对肿瘤转移的影响是错综复杂的,一方面,对实体瘤进行放疗后,肿瘤患者血液中具有辐射特征的循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells,CTCs）增多,且这些CTCs具有增殖活性;另一方面,放疗导致肿瘤细胞损伤,释放肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigens,TAAs）以及引起损伤相关分子模式（Damage-related molecular patterns,DAMPs）反应,诱发肿瘤原位或转移部位的抗肿瘤免疫反应。目前,放疗促进还是抑制肿瘤转移尚无定论,本研究前期结果表明,与未放疗组相比,对小鼠LLC皮下移植瘤进行放疗后小鼠血液中单个CTC和CTC簇的数目均增多,且具有增殖能力,但其肺转移灶形成更少。本课题旨在探究引起小鼠皮下移植瘤放疗后肺转移灶减少的原因及相关机制。研究方法:（1）运用DIFF染色检测小鼠LLC皮下移植瘤放疗后血液中CTCs和CTC簇的数量,克隆形成实验观察LLC皮下移植瘤放疗后CTCs的增殖活性,H＆E染色观察LLC皮下移植瘤放疗与否对LLC细胞肺转移的影响;（2）对体外培养的LLC或B16细胞进行单次20 Gy放疗,3天后使用差速离心的方式分离肿瘤细胞培养上清中的微泡（Irradiated tumor cell-derived microparticles,RT-MPs）,经尾静脉给小鼠注射RT-MPs进行预处理,再尾静脉注射肿瘤细胞,观察肺转移瘤结节的形成情况;（3）流式检测RT-MPs到达肺组织后主要被何种细胞摄取,使用免疫荧光进行体外验证;流式检测肺组织各免疫细胞的细胞比例随尾静脉注射RT-MPs的时间延长而发生的动态变化;（4）分别清除小鼠体内的中性粒细胞或巨噬细胞,观察RT-MPs介导的预防肿瘤细胞肺转移的作用是否会逆转;（5）分别检测小鼠尾静脉注射RT-MPs后肺匀浆以及小鼠骨髓来源的中性粒细胞经RT-MPs刺激后的细胞培养上清中趋化因子的改变,并在体外应用Transwell实验验证相应趋化因子对特定免疫细胞的趋化作用;（6）体外检测小鼠骨髓来源的中性粒细胞或巨噬细胞经RT-MPs刺激后的活化及对肿瘤细胞的杀伤作用。研究结果:（1）对小鼠皮下移植瘤进行放疗后,小鼠血液CTCs和CTC簇数目增多,且具有增殖能力,但放疗组小鼠的肺转移瘤结节数目较未放疗组更少;（2）经小鼠尾静脉注射RT-MPs预处理后再接种肿瘤细胞,小鼠肺转移灶形成较对照组减少,生存时间显著延长,说明RT-MPs能预防肿瘤细胞肺定植;（3）RT-MPs主要被肺组织中的中性粒细胞和巨噬细胞所摄取,体外实验也证实了中性粒细胞和巨噬细胞对RT-MPs有很强的吞噬作用;RT-MPs经尾静脉注射后1 h时小鼠肺组织中性粒细胞比例显著升高,随后逐渐下降,4 h时肺组织中单核细胞比例显著升高,6 h时巨噬细胞比例升高,且巨噬细胞比例随着时间推移仍维持在较高水平;（4）清除小鼠体内中性粒细胞或巨噬细胞均能逆转RT-MPs预防肿瘤细胞肺定植的作用;（5）小鼠尾静脉注射RT-MPs 2 h后,肺匀浆中趋化因子CCL3和CCL4的含量显著升高;使用RT-MPs处理小鼠骨髓来源的中性粒细胞,2 h后中性粒细胞培养上清中的CCL3和CCL4的含量也明显升高;CCL3和CCL4可趋化小鼠骨髓来源的单核细胞,而使用相应趋化因子抗体分别中和CCL3和CCL4之后,其趋化单核细胞的作用明显减弱;（6）用RT-MPs体外刺激小鼠骨髓来源的中性粒细胞,其活化指标H2O2、ROS产生明显增多,同时中性粒细胞MPO、i NOS和NOX2的m RNA表达水平也显著升高;小鼠骨髓来源的巨噬细胞在RT-MPs的刺激下向M1型极化;经RT-MPs刺激后的中性粒细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用明显增强。研究结论:（1）对小鼠皮下移植瘤进行放疗后其CTCs和CTC簇数目增多,且具有增殖活性,而肺转移瘤结节形成减少;（2）RT-MPs通过重塑肺组织免疫微环境预防肿瘤细胞肺定植;（3）RT-MPs刺激中性粒细胞产生CCL3和CCL4,趋化单核细胞到肺组织,进一步分化成巨噬细胞;（4）在RT-MPs的作用下,中性粒细胞发生活化,巨噬细胞向M1型极化,两者的抗肿瘤作用均显著增强。
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