【摘 要】
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目的:检测追赶生长的宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation,IUGR）大鼠肝脏组织中Wnt信号通路关键分子低密度脂蛋白受体相关蛋白6（low-density lipoprotein receptor-related proteins 6,LRP6）、β-连环蛋白（β-catenin）及胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1,
【基金项目】
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项目名称:LRP6交联Wnt与mTOR信号网络对宫内营养不良大鼠胰岛素抵抗的作用机制,项目合同编号:81660268,项目来源:国家自然科学基金,项目起止时间:2017年1月至2020年12月
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目的:检测追赶生长的宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation,IUGR）大鼠肝脏组织中Wnt信号通路关键分子低密度脂蛋白受体相关蛋白6（low-density lipoprotein receptor-related proteins 6,LRP6）、β-连环蛋白（β-catenin）及胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1,IRS-1）的表达,并进一步在大鼠肝脏原代细胞中验证上述关键分子的表达,探索IUGR导致发育和代谢异常的可能机制。方法:1.建立追赶生长IUGR大鼠模型:采用限制孕鼠食物的方法营造宫内不良环境,并通过生后减少每笼幼崽数建立追赶生长IUGR大鼠模型;2.监测大鼠体格特征:自出生时起每周记录子鼠的体质量和鼻臀长,并计算身体质量指数（body mass index,BMI）;3.检测大鼠糖代谢相关指标:测定16周龄大鼠空腹血糖（fasting serum glucose,FG）和空腹血清血胰岛素（fasting serum insulin,FIns）水平,并计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）;4.检测大鼠肝脏组织Wnt经典信号通路和胰岛素信号通路关键分子的表达:于大鼠出生后第16周,通过实时荧光定量PCR（Real-time Quantitative polymerase chain reaction,RT-PCR）和免疫印迹法（western blot）检测追赶生长IUGR组和对照组大鼠肝脏组织中LRP6、β-catenin及IRS-1的mRNA和蛋白表达量;5.在大鼠肝细胞中验证Wnt经典信号通路和胰岛素信号通路关键分子的表达:分离培养16周龄原代大鼠肝细胞,采用RT-PCR和western blot检测胰岛素抵抗的追赶生长IUGR组肝细胞和对照组大鼠肝细胞分别在基础状态下和胰岛素刺激状态下LRP6、β-catenin及IRS-1的mRNA和蛋白表达量。结果:1.出生一周后,追赶生长IUGR组大鼠生长加速,其BMI持续且显著大于对照组（P<0.05）;2.与对照组相比,追赶生长IUGR组大鼠Flns水平和HOMA-IR均显著增高（P<0.01）;3.与对照组相比,16周龄追赶生长IUGR组大鼠肝脏组织中LRP6、β-catenin及IRS-1的mRNA和蛋白表达均减少（P<0.05）;4.与组织中结果一致,16周龄追赶生长IUGR组大鼠肝细胞中LRP6、β-catenin及IRS-1的mRNA和蛋白表达在基础状态下和胰岛素刺激状态下与对照组相比均减少（P<0.05）。结论:宫内发育迟缓使Wnt经典信号通路的表达发生改变,导致胰岛素信号受损,这可能是追赶生长IUGR大鼠发生胰岛素抵抗的分子机制之一。
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