【摘 要】
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目的:骨关节炎（OA）是一种慢性关节退行性疾病,通常OA患者关节腔内呈酸性环境,关节腔注射给药是目前治疗OA的有效手段,但是药物在关节腔内极易被清除。本课题设计了一种p H响应型金属有机骨架纳米载药系统,其由透明质酸（HA）修饰金属有机骨架（MOF）,并装载抗炎药物原儿茶酸（PCA）,以用于OA的治疗。方法:实验分为三部分。第一部分:MOF@HA@PCA纳米载药系统的构建和理化性质检测。首先通过水
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目的:骨关节炎（OA）是一种慢性关节退行性疾病,通常OA患者关节腔内呈酸性环境,关节腔注射给药是目前治疗OA的有效手段,但是药物在关节腔内极易被清除。本课题设计了一种p H响应型金属有机骨架纳米载药系统,其由透明质酸（HA）修饰金属有机骨架（MOF）,并装载抗炎药物原儿茶酸（PCA）,以用于OA的治疗。方法:实验分为三部分。第一部分:MOF@HA@PCA纳米载药系统的构建和理化性质检测。首先通过水热合成法合成MOF,然后用HA修饰MOF,最后装载PCA形成MOF@HA@PCA纳米载药系统。进行材料的表征:傅里叶变换红外光谱（FT-IR）用于表征纳米颗粒的化学结构,X射线衍射（XRD）用于表征纳米颗粒的晶体结构,透射电子显微镜（TEM）用于表征纳米颗粒的尺寸和形态,动态光散射分析仪（DLS）用于表征纳米颗粒的粒径和Zeta电位,并在体外检测该纳米载药系统的响应性能和药物释放性能。第二部分:MOF@HA@PCA纳米载药系统对白介素-1β诱导的软骨细胞的抗炎作用。实验分为四组:对照组,IL-1β组,PCA组,MOF@HA@PCA组。通过MTT法检测MOF@HA和MOF@HA@PCA的细胞毒性,通过q RT-PCR、Calcein-AM/PI染色、番红O染色、免疫荧光染色评价MOF@HA@PCA纳米载药系统的体外抗炎作用。第三部分:MOF@HA@PCA纳米载药系统对大鼠骨关节炎的治疗作用。为了探究纳米载药系统在动物体内的作用,通过ACLT构建大鼠骨关节炎模型,通过大体观察和大体评分、苏木素-伊红（HE）染色、番红-固绿染色、免疫组织化学染色、组织学评分观察第4周和第8周时SD大鼠OA严重程度,以评价MOF@HA@PCA纳米载药系统在体内的作用。结果:FT-IR结果表明形成了MOF产物,HA已成功与MOF纳米颗粒偶联,XRD结果表明HA的偶联不会改变MOF纳米颗粒的晶体结构,TEM图像显示HA修饰后纳米颗粒的分散性更好,DLS尺寸测量显示MOF@HA@PCA的平均尺寸为123.4 nm,体外释放实验结果表明在p H 7.4时,MOF@HA@PCA在24小时内仅释放约14.8%的PCA,而在p H 5.6时,释放约23.4%的PCA,药物释放速度明显加快,表现出明显的p H响应性。MTT结果显示MOF@HA具有生物相容性,MOF@HA@PCA在30μg/m L浓度下显示出最高的细胞活力,Calcein-AM/PI染色结果显示MOF@HA@PCA能促进软骨细胞增殖,q RT-PCR和番红O染色结果显示MOF@HA@PCA有软骨保护作用,q RT-PCR和免疫荧光染色结果显示MOF@HA@PCA有抗炎作用。大体观察和大体评分、HE染色、番红-固绿染色、组织学评分结果显示MOF@HA@PCA有软骨保护作用,软骨修复效果更好,免疫组织化学染色显示MOF@HA@PCA有抗炎作用。结论:本研究成功构建一种由透明质酸功能化的p H响应纳米载药系统MOF@HA@PCA,该系统可以实现局部抗炎药物的递送和持续释放,延长药物在关节腔内的停留时间,并对关节炎症的酸性环境作出反应,提高治疗效率,在体内、体外均具有抗炎和软骨保护作用,为OA未来的临床治疗提供新途径。
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