【摘 要】
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目的通过分析BTBR-PAH enu2（PKU）小鼠大脑皮层及海马的全基因组表达水平的变化,探索PKU认知障碍的机制,寻找PKU认知障碍脑损伤的潜在生物学标志物,为设计改善认知功能的靶向药物提供理论依据。方法（1）BTBR-PAH enu2（PKU）小鼠的传代和基因型鉴定;（2）不同的饮食方案对野生型（Wild Type,WT）和PKU小鼠进行干预,干预时间为9周,依据干预方案分为WT、PKU及L
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目的通过分析BTBR-PAH enu2（PKU）小鼠大脑皮层及海马的全基因组表达水平的变化,探索PKU认知障碍的机制,寻找PKU认知障碍脑损伤的潜在生物学标志物,为设计改善认知功能的靶向药物提供理论依据。方法（1）BTBR-PAH enu2（PKU）小鼠的传代和基因型鉴定;（2）不同的饮食方案对野生型（Wild Type,WT）和PKU小鼠进行干预,干预时间为9周,依据干预方案分为WT、PKU及LPD（low phenylalanine diet）PKU 3组小鼠;（3）运用基因芯片技术检测3组饮食干预小鼠的大脑皮层和海马全基因组表达谱;（4）对表达谱结果进行生物信息学分析,筛选与认知功能相关的差异基因和信号通路。结果（1）通过对BTBR-PAH enu2小鼠的传代,完成子代小鼠PAH基因的DNA测序,筛选出野生型、纯合及杂合3种基因型;（2）PKU小鼠在饮食干预前,其血Phe（760.96±32.53μmol/L）较WT小鼠血Phe（41.92±3.95μmol/L）明显升高（P<0.01）;干预第3周LPD PKU组小鼠血Phe（40.07±16.04μmol/L）下降至与WT小鼠同一水平（P>0.05）;干预第6周LPD PKU组小鼠血Phe（60.12±28.26μmol/L）和第9周LPD PKU组小鼠血Phe（46.45±22.04μmol/L）与WT小鼠比较无明显差异（P>0.05）;（3）饮食干预9周后,各组小鼠大脑皮层及海马全基因组表达谱变化:（1）大脑皮层中:PKU与WT小鼠间有403个差异基因（上调226个,下调177个）,LPD PKU与WT小鼠间有730个差异基因（上调461个,下调279个）,LPD PKU与PKU小鼠间的有1139个差异基因（上调490个,下调649个）;（2）海马组织中:PKU与WT间有23个差异基因（上调12个,下调11个）,LPD PKU与WT间的有24个差异基因（上调10个,下调14个）,LPD PKU与PKU间的有30个差异基因（上调14个,下调16个）;（4）表达谱结果的生物信息学分析:（1）大脑皮层的MAPK信号通路和多巴胺能突触信号通路在3组小鼠差异基因中富集显著;（2）MAPK信号通路中的Fos以及多巴胺能突触通路中的Drd4和Drd5是3组小鼠共同存在的差异基因,其中:与WT小鼠相比,Fos在PKU和LPD PKU小鼠中均下调,PKU中下调更明显;Drd4在PKU和LPD PKU小鼠中均上调,PKU中上调更明显;Drd5在PKU中上调,在LPD PKU中下调。结论（1）PKU小鼠以及LPD PKU小鼠大脑皮层及海马的基因表达谱与WT小鼠存在明显差异;（2）大脑皮层的MAPK信号通路和多巴胺能突触信号通路在3组小鼠差异基因中富集显著,且MAPK信号通路中的Fos以及多巴胺能突触通路中的Drd4和Drd5是3组小鼠共同存在的差异基因,鉴于MAPK信号通路和多巴胺能突触通路与认知障碍的突出可塑性改变相关,我们推测:大脑皮层的MAPK信号通路中的Fos以及多巴胺能突触通路中的Drd4和Drd5表达异常可能参与了PKU认知障碍的发生。
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