【摘 要】
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肺癌仍是全球范围内影响最大的癌症,其中非小细胞肺癌占比超过85%,且常伴随有EGFR突变。耐药和脑转移是非小细胞肺癌治疗的难点,研发新型脑靶向EGFR抑制剂具有重大意义。Zorifertinib是由阿斯利康公司针对非小细胞肺癌脑转患者研发的可口服的小分子EGFR抑制剂,具有100%血脑屏障渗透率。本课题以Zorifertinib为先导化合物,通过合理设计与结构改造,期望发现新型脑靶向EGFR抑制剂
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肺癌仍是全球范围内影响最大的癌症,其中非小细胞肺癌占比超过85%,且常伴随有EGFR突变。耐药和脑转移是非小细胞肺癌治疗的难点,研发新型脑靶向EGFR抑制剂具有重大意义。Zorifertinib是由阿斯利康公司针对非小细胞肺癌脑转患者研发的可口服的小分子EGFR抑制剂,具有100%血脑屏障渗透率。本课题以Zorifertinib为先导化合物,通过合理设计与结构改造,期望发现新型脑靶向EGFR抑制剂。基于文献报道,在总结Zorifertinib构效关系的基础上,对其N-甲基、7位甲氧基、4位取代苯胺基和6位羰基这4个位点进行结构衍生,设计并合成A/B/C/D四个系列,总计30个目标化合物,其中27个为未经报道的新化合物,应用HRMS、~1H-NMR、13C-NMR等手段进行结构表征与确证。对目标化合物进行初步细胞活性评价,主要包括抗肿瘤细胞增殖测试与细胞毒性测试。采用CCK-8法,以Zorifertinib为阳性对照药物,PC-9、NCI-H3255、NCI-H838和NCI-H1975与EGFR相关的肺癌细胞系为待测细胞,对目标化合物进行抗肿瘤细胞增殖测试;以正常细胞293T为待测细胞,对目标化合物进行细胞毒性测试。结果显示目标化合物均有较好的选择性、抑制活性和较低毒性。其中,针对EGFR 19Del突变的PC-9细胞,有9个化合物的IC50值在10 nmol·L-1级别,A-10＜A-09＜A-08＜A-03＜A-07＜Zorifertinib＜A-16＜A-06＜B-03＜A-17=10.83 nmol·L-1;针对EGFR L858R突变的NCI-H3255细胞有4个化合物IC50值在50 nmol·L-1左右,A-03＜A-10＜A-09＜Zorifertinib＜A-07=48.07 nmol·L-1。构效关系表明,A位点和B位点有可改造性,引入较大基团时细胞活性明显降低;对B位点的修饰,环丙基的取代较优于三氟乙基与三甲基硅烷甲基。C位点和D位点的修饰对活性影响较大,尚未发现较好的结构修饰方案。综合分析,目标化合物A-08和A-09表现较好,具有与Zorifertinib相当或者略好的抗肿瘤细胞增殖活性,具有潜在成药性。
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