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目的：脊髓背角GABA(Y-氨基丁酸)能去抑制和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)型谷氨酸受体功能亢进,被认为是诱发慢性病理性疼痛的两个核心机制。本研究探讨GABA能去抑制和NMDA受体功能亢进之间的内在关系,揭示纹状体富集的酪氨酸磷酸酶(Striatal-enriched protein tyrosine phosphatase, STEP)在GABA能去抑制诱发NMDA受体功能亢进中的关键性作用。方法：本研究利用行为学、免疫印迹、免疫共沉淀及免疫组织化学等方法,深入探讨了STEP对GABA能去抑制诱发NMDA受体功能亢进的转导作用及其分子机制。结果：(1)免疫印迹结果显示：脊髓背角只表达分子量为61kD的STEP(STEP61),而免疫组织化学结果显示：STEP61特异性分布于成年动物的脊髓背角神经元中,这可能是STEP61参与调控痛觉信息的形态学基础；(2)鞘内注射编码野生型STEP61[STEP(WT)]的重组腺病毒,对正常小鼠的痛行为不会产生明显影响,而脊髓背角表达无活性的STEP61突变体---STEP61(C472S)、以显性负相方式干扰内源性STEP61的功能,却可以诱发正常小鼠的机械性痛觉超敏,提示：在生理条件下,STEP61对脊髓背角痛觉信息的传递发挥固有的抑制性作用；(3)鞘内注射GABAA受体阻断剂bicuculline (0.1μg)、以模拟GABA能去抑制,能够在正常小鼠中诱发痛觉超敏,这一作用可被STEP61(WT)完全阻断；而预先表达STEP61(C472S),则可完全饱和bicuculline的致痛效应,提示：破坏内源性STEP61的功能,可能是GABA能去抑制诱发痛觉超敏的关键因素：(4)免疫共沉淀结果显示：鞘内给予GABAA受体阻断剂bicuculline,能够通过激活脊髓背角cAMP依赖性蛋白激酶(PKA),打断STEP61与Src家族酪氨酸激酶(SFKs)成员Fyn、以及细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的分子结合,导致Fyn和ERK的活化,这可能是GABA能去抑制破坏脊髓STEP61功能、诱发痛觉超敏的重要途径：(5)过量表达外源性STEP61(WT)能够完全阻断GABA能去抑制对ERK、Fyn的激动作用：(6)而直接表达无活性的STEP61(C472S)突变体,能够模拟GABA能去抑制,提高ERK和Fyn的磷酸化水平,诱发ERK/Fyn依赖性的痛觉超敏；当鞘内给予MEK抑制剂U-0126(0.5μg)或SFKs(?)印制剂PP2(1.5μg)之后,STEP61(C472S)引发的PWT值的降低可被显著逆转,进一步提示STEP61可能是GABA能去抑制的下游信号分子；(7)鞘内注射GABAA受体阻断剂oicuculline (0.1p.g)能够明显促进NMDA受体NR2B亚基的第1472位酪氨酸残基的磷酸化,显著提高NMDA受体NR2B亚基和NR1亚基在突触小体膜结构中的表达水平,而这一作用可被STEP61(WT)完全拮抗；更为重要的是,直接给予NR2B受体的选择性阻断剂ifenprodil (0.15～2.0μg),能够剂量依赖性的升高bicuculline诱发的小鼠PWT值的降低,提示：GABA能去抑制可能通过负性调节STEP61的功能,特异性诱发NR2B受体功能亢进和痛觉超敏。结论：脊髓背角GABA能去抑制通过破坏STEP61的功能,触发一系列的信号转导通路,诱发NMDA受体功能亢进和痛觉超敏。