目的:肿瘤组织内不仅仅只有肿瘤细胞,还包括大量的间质细胞,可溶性功能性氨基酸蛋白分子和无机盐及理化因素构成的复杂的微环境。巨噬细胞作为先天性免疫细胞不仅在抗病毒细菌感染,清除衰老凋亡细胞中发挥重要作用,在肿瘤微环境也扮演关键角色。肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macropahges,TAMs）对肿瘤的进展具有重要的调节作用,特别是其M2型巨噬细胞分泌大量的VEGF等细胞因子促进肿瘤血管生成,IL-10,TGF-β等直接抑制肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocytes,TILs）的抗肿瘤功能,但这些细胞因子如何调控肿瘤细胞PD-L1的表达进而重塑免疫抑制微环境尚未系统充分揭示。本研旨在探索TAMs相关的细胞因子对肿瘤细胞PD-L1表达的调控,进而找出可能与抗免疫检查点协同抑瘤的潜在靶点。方法:将人卵巢癌SKOV3细胞系与人单核细胞系THP1共培养后使用细胞因子芯片检测以上肿瘤细胞与THP1相互作用后微环境中细胞因子变化。使用共培养后分泌上调多种细胞因子直接刺激肿瘤细胞后检测肿瘤细胞的PD-L1基因表达变化情况,组化染色肿瘤组织并使用临床样本信息分析其与肿瘤患者预后之间可能存在的关系。开展体外实验深入探索该细胞因子调控PD-L1的机制并阐明细胞因子的分泌机制,小鼠荷瘤模型运用联合细胞因子抗体和anti-PD-1治疗,评估协同抗肿瘤效果。进一步使用临床样本和数据库信息验证其对肿瘤免疫逃逸表型的促进作用。结果:本研究使用细胞因子芯片检测了SKOV3与THP1细胞共培养后的培养基上清,发现IL-1β、MIP-1α（CCL3）、MPIF-2、TCA-3（CCL1）、TNF-RII、CXCL13、MIP-1δ（CCL15）、G-CSF等细胞因子在两类细胞共培养后分泌出现明显上调,并通过使用共培养后分泌上调多种细胞因子直接刺激肿瘤细胞后检测肿瘤细胞的PD-L1基因表达变化情况,发现IL-1β为这些细胞因子中上调PD-L1表达最为显著的细胞因子。临床样本分析显示了肿瘤组织中IL-1β分泌量与Granzyme B+T淋巴细胞浸润量和患者预后之间存在的负相关关系。体外实验明确了IL-1β作为巨噬细胞与肿瘤细胞相互作用的媒介诱导肿瘤微环境免疫抑制的效应。在其作用机制上,我们发现肿瘤相关巨噬细胞通过分泌IL-1β活化肿瘤细胞NF-κB信号通路诱导其PD-L1和CCL2的表达上调,而肿瘤细胞分泌乳酸促进了巨噬细胞对IL-1β的合成和分泌。体内实验发现以IL-1β为靶点可逆转肿瘤微环境的免疫抑制表型,且其与靶向PD-1的免疫检查点治疗可以产生协同抑瘤效果。结论:我们的研究结果证明巨噬细胞和肿瘤细胞可以通过IL-1β和乳酸的分泌作为相互作用的媒介而产生导致肿瘤免疫逃逸的恶性循环。IL-1β不仅能直接导致肿瘤细胞对CD8+T细胞的抑制作用,还能募集包括单核-巨噬细胞在内的其他免疫抑制性细胞成分进入微环境,因此,在肿瘤的治疗中IL-1β可以作为一个有力的新治疗靶点,且其与PD-1中和抗体联合用药能显著的增强免疫检查点治疗对实体瘤的治疗效果,为当前大量患者对免疫检查点治疗不敏感的现状提供可变之机。此外,我们的研究还证明了细胞因子在肿瘤微环境中的重要作用,为肿瘤治疗寻找新靶点的方向提供重要线索。