肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病。在现今的肿瘤治疗中主要包括治疗时期的手术切除、放化疗和生物治疗等,以及肿瘤疾病晚期的姑息治疗。由于放化疗药物全身给药所产生的的毒、副作用,肿瘤组织局部给药已经越来越受到研究者的关注;并且在肿瘤晚期的以提高患者生存质量为目标的姑息治疗也越来越受到临床医生和患者的认同。在本研究中,以具有多种药理活性的中药有效成分葫芦素为模型药物,分别研究了:(1)瘤内注射用葫芦素缓释制剂,以期提高瘤内浓度、降低药物全身曝露量;(2)葫芦素经皮给药制剂,以期改善肿瘤末期患者的生存质量。制备并比较微粒体系和在位成型植入剂(in situ forming implants,ISFI)的体外和动物体内药动学和药效学等。以PLGA为载体材料,采用乳化-溶剂挥发法制备不同粒径的葫芦素PLGA微粒,考察其体外药物释放性质、与黑色素瘤细胞(鼠源B16细胞和人源A375.S2细胞)的相互作用、短期和长期细胞杀伤作用、以及于荷瘤鼠瘤内注射的药动学和药效学。分别以PLGA和乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)为载体制备葫芦素在位成型植入剂,考察ISFI组成对PLGA-ISFI和SAIB-ISFI性质的影响,及其于荷瘤小鼠瘤内注射后的药动、药效行为。以微乳外观和葫芦素经皮通透性为考察指标,考察影响葫芦素微乳处方的因素;以荷瘤小鼠体重变化率、瘤体积变化率、日均摄食量和日均饮水量以及自主活动次数、生存时间评价葫芦素微乳在改善荷瘤小鼠生存质量中的应用;并通过生物标记物-血清游离DNA量评价不同治疗方法对荷瘤小鼠治疗的影响,研究了微乳促进葫芦素经皮通透的机理。研究结果表明,NPs(葫芦素纳米粒,粒径约270nm)因较高的初期突释而产生较强的初期细胞杀伤作用,但不能持续;L-MPS(葫芦素微粒,粒径约50μm)虽然初期突释较低,其短期细胞杀伤作用较弱,且因L-MPs的后期药物释放太慢,持续抗肿瘤效果也不尽人意;S-MPs(葫芦素微粒,粒径约5μm)有较理想的药物释放特性,即初期有一定量的突释,后期又能持续稳定地释放药物,细胞实验、体内药动学和药效学试验均显示出了较好效果。虽然NPs能与细胞表面发生相互作用,但药效学研究并未显示出理想的效果,推测瘤内注射治疗时,微粒与肿瘤细胞的相互作用对肿瘤治疗而言意义不大。PLGA和SAIB分子结构决定了 PLGA-ISFI和SAIB-ISFI不同释药机理,由于PLGA-ISFI的释放行为不合适,从而影响PLGA-ISFI的药动学和药效。SAIB-ISFI具有较理想的释药行为和遇体液黏度迅速增加的特性,在体内给药后表现出适宜的药动学行为和良好药效。对SAIB-ISFI在瘤内给药方式的研究结果表明,瘤内多点注射给药的效果优于单点注射。筛选出以Azone为油相,Tween80为表面活性剂、乙醇作为助表面活性剂,水为分散相(2.5:16.9:5.6:75,w/w/w/w)的微乳处方。药效实验表明,葫芦素微乳联合化疗药物5-氟尿嘧啶在荷瘤小鼠姑息治疗中具有潜在的适用性。微乳促进葫芦素经皮吸收的机理主要为:微乳显著提高药物在溶液中的溶解度,微乳中的Azone和乙醇改变皮肤角质层结构。微乳仅能够渗透入角质层深部但不能通过角质层,而药物能够完全通过皮肤屏障吸收进入体内。微乳能够通过毛囊、汗腺等皮肤附属器进入皮肤深部,但这些途径的作用有限。葫芦素微粒和葫芦素ISFI的药物释放特征明显影响瘤内注射缓释制剂对肿瘤细胞的体外杀伤效果、以及荷瘤小鼠瘤内注射的药动学和药效学。瘤体内压力使药物载体顺针孔溢出瘤外也是导致治疗效果降低和毒性的原因。SAIB-ISFI具有适宜的瘤内滞留、药物释放、及瘤内注射的药效特征,是一种具有潜力的瘤内注射用药物载体。微乳可以显著提高葫芦素的经皮通透性,葫芦素微乳联合化疗药物能够改善荷瘤小鼠的生存质量,提示葫芦素微乳在姑息治疗中改善肿瘤患者的生存质量方面具有潜在的应用价值。