论文部分内容阅读
目的:本研究拟通过临床研究全面客观地评价宣白承气汤治疗重症肺炎合并胃肠功能障碍的临床疗效及安全性,体现“肺与大肠相表里”的理论内涵;通过动物实验,立足“肺-肠”轴,从SCFA/GPR43通路初步探索宣白承气汤可能的作用机制,进一步诠释“肺与大肠相表里”的科学内涵,为该方治疗重症肺炎合并胃肠功能障碍的后续研究提供一定的理论基础。方法:1、临床研究:依据纳入和排除标准,共纳入重症肺炎合并胃肠功能障碍（肺热腑实证）患者60例,采用随机的方法,分为试验组（共计30例）和对照组（共计30例）。对照组采用西医规范综合治疗,试验组在西医规范综合治疗基础上口服或鼻饲宣白承气汤。两组疗程均为7天,随访28天。评价28天病死率,比较两组治疗前后的炎症指标、胃肠功能指标、临床评分、器官功能支持情况、SCFA、GPR43等,并进行安全性分析。2、实验研究:采用随机的方法,将45只健康SPF级雄性SD大鼠分为5个组,分别为空白对照组、模型组、3个中药治疗组（低剂量中药组、中剂量中药组和高剂量中药组）。建立重症肺炎合并胃肠功能障碍大鼠模型。空白对照组和模型组均给予0.9%氯化钠灌胃,3个中药治疗组分别给予不同剂量的宣白承气汤灌胃,干预时间均为3天。观察各组大鼠行为学及死亡情况、肺和大肠组织病理,检测血清及肺组织炎症指标、血清胃肠功能指标,并对大鼠血清SCFA及肺组织GPR43表达水平进行检测。结果:1、临床研究（1）基线指标:两组患者入组时的年龄、性别、基础疾病、生命体征、PaO2/FiO2、器官功能支持情况、致病菌分布情况、肝肾功能、电解质、血红蛋白、血小板等基线指标的差异比较均无统计学意义（P值均＞0.05）,提示两组患者资料具有可比性。（2）主要疗效评价指标:试验组、对照组的28天病死率分别为20.00%、46.67%,差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）次要疗效评价指标:①炎症指标:治疗后（d7）,试验组血清PCT、IL-6、TNF-α、CRP、N%均较本组治疗前（d0）显著下降（P值均＜0.05）,且试验组血清PCT、IL-6、CRP、N%均显著低于同时间对照组（P值均＜0.05）。治疗前后两组血WBC之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。②胃肠功能指标:治疗后（d7）,试验组腹内压较本组治疗前（d0）显著下降（P＜0.01）且显著低于同时间对照组（P＜0.01）,试验组血清D-LA显著低于同时间对照组（P＜0.05）。干预7天后,试验组血清i-FABP较本组治疗前（d0）呈下降趋势且低于同时间对照组,但差异无统计学意义（P＞0.05）。③临床评分:治疗后（d7）,试验组的 CURB-65、CPIS、GIDS、SOFA、APACHE Ⅱ、中医证候评分均较本组治疗前（d0）显著下降（P值均＜0.01）,且显著低于同时间对照组（P 值均＜0.01）。④生命体征及PaO2/FiO2:治疗后（d7）,试验组的平均动脉压显著高于同时间对照组（P＜0.01）,试验组的PaO2/FiO2较本组治疗前显著升高（P＜0.01）且显著高于同时间对照组（P＜0.05）。干预7天后,试验组的体温、心率、呼吸频率均较本组治疗前显著下降（P值均＜0.05）且显著低于同时间对照组（P值均＜0.05）。⑤脏器功能支持情况:治疗后（d7）,试验组的机械通气使用率、血管活性药物使用率均显著低于同时间对照组（P值均＜0.05）。试验组的机械通气天数显著低于对照组（P＜0.01）。两组患者CRRT使用率、CRRT使用时间之间的差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。⑥ICU住院天数:试验组患者的ICU住院天数低于对照组,但差异无统计学意义（P＞0.05）。⑦治疗有效率:试验组的治疗有效率为73.33%,对照组的治疗有效率为40.00%,差异有统计学意义（P＜0.01）。（4）安全性分析:两组均未出现严重不良反应及不良事件。（5）血清SCFA、GPR43:治疗后（d7）,试验组的血清SCFA、GPR43均较本组治疗前显著升高（P值均＜0.05）,与同时间对照组之间的差异均具有统计学意义（P值均＜0.05）。2、实验研究（1）行为学及死亡情况:低剂量中药组、中剂量中药组、高剂量中药组大鼠的行为学表现较空白对照组差,但均优于模型组。干预3天后,空白对照组、模型组、3个中药治疗组（即低剂量中药组、中剂量中药组、高剂量中药组）大鼠的存活率分别为:100%、33.33%、33.33%、55.56%、44.44%,组间总体比较差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）炎症指标:低剂量中药组大鼠血清TNF-α、中剂量中药组大鼠血清IL-6的表达均显著低于模型组（P值均＜0.05）,中剂量中药组和高剂量中药组大鼠血清IL-1 β的表达也显著低于模型组（P值均＜0.05）。各中药治疗组大鼠血清IL-10的表达均较模型组升高,差异无统计学意义（P＞0.05）。中剂量中药组、高剂量中药组大鼠肺组织IL-6的表达均显著低于模型组（P值均＜0.05）,中剂量中药组大鼠肺组织TNF-α的表达显著低于模型组（P＜0.05）,高剂量中药组大鼠肺组织IL-1 β的表达也显著低于模型组（P＜0.05）。各中药治疗组大鼠肺组织IL-10的表达均较模型组升高,中剂量中药组与模型组之间的差异具有统计学意义（P＜0.05）。（3）胃肠功能指标:各中药治疗组大鼠血清D-LA浓度均较模型组显著下降（P值均＜0.05）。各中药治疗组血清i-FABP浓度均较模型组下降,但差异无统计学意义（P＞0.05）。（4）肺肠病理:各中药治疗组大鼠肺组织大体标本和HE染色光镜下表现均优于模型组。各中药治疗组大鼠的大肠组织病变程度均较模型组减轻。中剂量中药组、高剂量中药组的肺组织病理评分均较模型组显著降低（P值均＜0.05）。（5）血清SCFA、GPR43:模型组大鼠血清SCFA、GPR43浓度均空白对照组显著下降（P值均＜0.01）。宣白承气汤干预后,各中药治疗组大鼠血清SCFA、GPR43浓度均较模型组显著升高（P值均＜0.01）。（6）免疫荧光染色:模型组大鼠肺组织GPR43的表达显著低于空白对照组（P＜0.05）,各中药组治疗组大鼠肺组织GPR43的表达均较模型组升高,高剂量中药组与模型组之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。（7）Western blot:模型组大鼠肺组织GPR43的蛋白表达水平较空白对照组显著降低（P＜0.05）,中剂量中药组大鼠肺组织GPR43的蛋白表达水平较模型组显著升高（P＜0.05）;模型组大鼠肺组织NLRP3的蛋白表达水平较空白对照组显著升高（P＜0.01）,各中药治疗组大鼠肺组织NLRP3的蛋白表达水平均较模型组显著降低（P值均＜0.05）。结论:（1）宣白承气汤可以有效治疗重症肺炎合并胃肠功能障碍,减轻全身及肺部的炎症反应,促进胃肠功能恢复,改善预后,且安全性高。（2）宣白承气汤的作用机制可能涉及对SCFA/GPR43轴的上调作用,有待于更深入的研究证实。