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近年来,我国农用药物制剂行业发展迅速,但与发达国家相比仍有不小的差距。虽然目前我国农用药物制剂与原料药的研发比例接近于发达国家水平,但存在制剂水平不高、制剂环保性差、制剂配制比例不合理等诸多问题。此外,新化学实体药物研发成本高、周期长、风险高的特点决定了药物剂型开发在当前新药研发中的重要地位。近年来,和谐发展的理念逐渐深入人心,农业发展同样需要更多安全、高效、低毒的新的制剂技术的应用。固体分散技术是当前药物剂型研发的一种常用技术,主要用于增加难溶性药物溶解度,提高其生物利用度。该项技术是农用药物制剂领域内的一项新兴技术。 本项研究选取一种新型三嗪类药物(AC4)为研究对象,应用固体分散技术制备其固体分散体以解决其水溶性低的问题。本项研究进一步将该药物的固体分散体加工成可溶性粉并对其做出初步评价,以期得到一种该类药物的新剂型,主要的研究内容和得到的结论如下: (1)应用固体分散技术制备AC4的固体分散体。选用PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆188、PVP作为载体材料,分别应用熔融法和溶剂法并加入不同的表面活性剂制备AC4的固体分散体。最终,通过熔融法制得以PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆188为载体材料的各5个配方的样品;通过溶剂法制得以PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为载体材料的各5个配方的样品。 (2)建立了一种测定AC4固体分散体中AC4含量及有关物质的HPLC方法。结果表明,该方法专属性好,在0.07~0.13 mg/mL的线性范围为内,具有良好的线性关系, R2=0.9987,AC4的平均添加回收率98.45%,RSD为0.5044%,24h小时内稳定性良好。采用外标法计算3批样品的含量分别为94.16%、94.31%、94.42%。采用主成分自身对照法对样品中的有关物质进行测定。该方法操作简单,精密度及重现性好,能够为AC4固体分散体的质量控制提供检测方法。 (3)样品质量考察。结果表明,应用熔融法制备的各配方样品以及应用溶剂法以PVP为辅料制备的各样品的性状不符合可溶性粉剂的相关要求;含量测定结果表明,应用溶剂法以 PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆为辅料的各配方样品中 AC4的含量均在适宜的范围之内;有关物质测定结果表明,应用溶剂法以PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆为辅料的各配方样品中有关物质含量均在适宜的范围之内;水溶液稳定性结果表明,所测各样品水溶液在24 h内均较稳定。因此,应用溶剂法以PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆为辅料分别加入不同表面活性剂制备的AC4固体分散体较优。 (4)AC4固体分散体稳定性考察。分别进行了影响因素试验和加速试验。影响因素试验结果表明,添加某种表面活性剂的样品对高温条件较为敏感,颜色发生变化,有关物质增加;以 PEG4000为辅料制备的某些样品对高湿条件敏感,出现结块现象。加速试验结果表明,PEG4000各样品极易出现吸潮结块的现象,且含量降低值和有关物质的增加值较为显著;以PEG6000为辅料制备的某些样品在加速试验第6个月时颜色发生变化;泊洛沙姆各样品在加速试验第6个月均出现吸潮结块现象。因此,以PEG4000为辅料的各配方样品稳定性较差;以泊洛沙姆为辅料的各配方样品在长期存放时容易吸潮结块,保存时应注意密封防潮;以 PEG6000为辅料的各配方样品除某一样品对热较敏感外,其余样品的稳定性则相对较好。 (5)根据以上试验结果,本项研究确定应用溶剂法以PEG6000为辅料和以泊洛沙姆为辅料分别加入不同表面活性剂制备的6个配方的固体分散体较优,可以做进一步的药剂学研究。 (6)固体分散体药效学研究。对确定的6个较优配方的固体分散体进行药效学考察。将各配方样品分别配制成10μg/mL浓度的水溶液,通过饮水的方式给药,考察各样品对鸡人工感染柔嫩艾美尔球虫的预防药效,以抗球虫指数ACI为评价指标。结果表明,6个配方的样品都具有高效抗球虫效果。