[研究目的]髓系白血病是一种高异质性恶性血液病,具有复杂的遗传学,形态学以及免疫表型特征。白血病的发病机理大都可归于遗传异常,例如染色体易位,DNA突变,基因表达异常等。现今为适应日益复杂的疾病诊断和预后要求,新的分子标记是非常需要的。治疗方法也能通过识别新的分子标记得到进一步的发展以实现显著疗效。B细胞白血病11A基因(BCL11A)最初发现于包含免疫球蛋白重链基因座的染色体易位,该基因座发现于人类B细胞非霍奇金淋巴瘤,并可通过逆转录病毒插入到鼠白血病。该基因编码一个Kruppel样锌指蛋白,该蛋白含有3个C2H2锌指结构,一个富脯氨酸区域,和一个酸性结构域。BCL11A主要作为一个转录调控因子通过直接与一个富鸟嘌呤胞嘧啶(GC)区结合的DNA基序起作用。BCL11A主要在脑,造血细胞,免疫系统和睾丸表达,在发育过程中扮演重要角色。BCL11A异常与恶性肿瘤有关联。鉴于BCL11A对血红蛋白的表达调控的显著升值,近来对BCL11A的研究吸引了越来越多的关注。包括我们工作在内的已有研究已经将BCL11A异常与多种恶性血液病相联系。然而BCL11A在白血病的表达尚未被研究。我们希望借助QPCR绝对定量技术研究BCL11A在髓系白血病中的表达规律,为髓系白血病诊断和预后预测提供新的生物标记物。[研究方法]收集292例急性髓系白血病(AML)和73例慢性髓系白血病(CML)患者骨髓,并以Ficoll法分离白血病细胞,而后提取它们的mRNA,并经逆转录获取cDNA。再以Taqman实时定量PCR技术检测BCL11A表达水平。结合样本的亚型,年龄,性别等信息进行分析,归纳BCL11A表达水平与各种因素间的关系；以直接测序法检测检测这些样本中几种白血病常见的基因突变,分析这些基因突变与BCL11A异常表达之间的相关性；比较高表达BCL11A病人与低表达病人的预后情况,分析高表达BCL11A对预后的影响；采用构建稳转BCL11A细胞系的方法,比较这些细胞系在BCL11A表达水平升高前后的生存能力,抗凋亡能力以及骨髓分化能力的差别,以探索BCL11A影响髓系白血病预后的细胞学致病机制；建立AML小鼠模型以进一步研究BCL11A对白血病病程发展的作用原理。[研究结果]1)BCL11A在急性髓系白血病和慢性髓系白血病中均出现普遍高表达；2)在急性髓系白血病中,MO BCL11A高表达比例最高(80%),M3比例最小(27.9%)。BCL11A高表达与年龄,白细胞数和中间细胞遗传学的风险呈正相关；3)在急性髓系白血病中,H-BCL11A与FLT3-ITD和DNMT3A-R882突变正相关,与EVI1表达呈负相关,与NRAS突变无关；4) BCL11A的表达水平会随着CML病程的发展,随着从慢性期到急变期而升高；5) BCL11A表达水平可以作为独立的AML病人的预后风险因子；6) BCL11A异常表达提高了白血病细胞系细胞的存活率并阻碍了骨髓分化；7)BXH2小鼠髓系白血病细胞系(B114,B140,B117)经尾静脉注射移植入BXH (F1)、鼠体内可以构建AML小鼠模型,为进一步研究BCL11A对白血病病程发展的作用原理奠定基础。[结论]我们发现并第一次提出BCL11A在人类髓系白血病发生发展过程中的重要性。BCL11A作为一个癌基因,有可能在白血病中具有复杂的分子间相互作用。并证实BCL11A高表达是较差预后的独立风险因子,尤其是对于中间细胞遗传学风险患者。因此我们建议在诊断和检测AMLCML病人时使用QPCR技术定量他们的BCL11A表达水平。我们的工作从临床角度加深了对BCL11A生物学的理解,并将BCL11A作为有价值的诊断预后指标和白血病靶向性治疗的靶的推出。我们在细胞学机制上的研究为这一结论提供了有力的旁证,而BXH (F1)小鼠AML模型的建立也为进一步研究BCL11A在白血病中的作用机制打下基础。