【摘 要】
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研究目的:胰腺癌是一种高致死性的恶性肿瘤。5年生存率约为9%。因为胰腺癌普遍预后较差,这项研究旨在通过肿瘤公共数据库,筛查胰腺癌预后及肿瘤免疫微环境相关的标记基因。研究方法:分别从Splice Seq数据库和TCGA数据库获得176例胰腺癌患者的转录组数据和临床信息。通过联合分析患者可变剪切数据和临床信息,鉴定出预后相关可变剪切事件并构建风险分数计算公式。将病人按照风险分数的中位值分为高低风险两组
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研究目的:胰腺癌是一种高致死性的恶性肿瘤。5年生存率约为9%。因为胰腺癌普遍预后较差,这项研究旨在通过肿瘤公共数据库,筛查胰腺癌预后及肿瘤免疫微环境相关的标记基因。研究方法:分别从Splice Seq数据库和TCGA数据库获得176例胰腺癌患者的转录组数据和临床信息。通过联合分析患者可变剪切数据和临床信息,鉴定出预后相关可变剪切事件并构建风险分数计算公式。将病人按照风险分数的中位值分为高低风险两组,通过KM曲线和ROC曲线鉴定该公式预测病人预后的准确性。高低风险组病人通过ESTIMATE算法和CIBERSORT算法系统比较了肿瘤免疫微环境差异,以评价该公式在肿瘤免疫微环境的预测功能。该公式联合临床信息构建了列线图,用于预测胰腺癌病人的生存率。通过分析预后相关可变剪切事件和剪切子的表达量,构建了胰腺癌相关可变剪切调控网络。并筛选关键剪切因子Msi1。随后根据Msi1表达量中间值,系统分析了高低表达Msi1的胰腺癌病人在预后、免疫细胞浸润、免疫评分的差异。通过数据库、细胞系、自发胰腺癌模式动物、临床样品4个层次鉴定了Msi1的表达情况。结果:本研究鉴定得出3903个预后相关的可变剪切事件,并且构建了由7个可变事件构成的风险计算公式。该公式具有良好的预测能力,3年生存率的ROC值均大于0.771。KM曲线P值＜0.001。高低风险组患者在肿瘤免疫微环境方面的差异显著,低风险组有更低的肿瘤负荷、更多的CD8+T细胞细胞浸润、更高的免疫功能评分。胰腺癌相关的可变剪切调控网络由由13个剪切子、25个高风险剪切事件和66个低风险剪切事件组成。并筛选出了关键可变剪切因子Msi1。高表达Msi1的病人有更长的生存期。高低表达组的病人在免疫微环境方面有着明显差异。TCGA数据库、9对胰腺癌与癌旁组织、胰腺癌自发模式动物的QPCR结果均显示Msi1在癌与癌旁之间表达并无差异。胰腺癌细胞系Mia-Paca2表达量显著高于其他3种胰腺癌细胞系以及正常胰腺上皮细胞。HPA数据库中结果提示,存在一部分胰腺癌癌细胞亚群显著表达Msi1。结论及意义:1、构建了基于可变剪切事件的胰腺癌预后预测模型和胰腺癌肿瘤免疫微环境模型。2、优化了胰腺癌自发模式动物诱导方案。3、鉴定出Msi1可以预测胰腺癌的预后和免疫微环境。4、确认胰腺癌中存在一个癌细胞亚群显著高表达Msi1。5、该亚群可能在调节胰腺癌进展中发挥了抑制作用。
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