【摘 要】
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目的:肝胆管结石病术后复发率高,胆道感染是目前公认会导致结石形成的独立危险因素,通过调节炎性信号通路控制炎症反应可改善胆管内环境,降低肝胆管结石病术后复发率。本研究通过临床上对肝胆管结石病PTCSL术后的患者进行大黄灵仙方干预治疗,分析患者临床疗效、预后及安全性,以评价大黄灵仙方在预防肝胆管结石病PTCSL术后早期复发及调节炎症反应的临床效果;并以改善胆管内环境为切入点,结合实验研究探讨大黄灵仙方
【基金项目】
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2017年国家自然科学基金地区科学基金项目:大黄灵仙方调控胆管炎症微环境中LPS-TLR4/NF-κB/MAPK通路诱导EMT的机制研究（项目批准号:81760870）；
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目的:肝胆管结石病术后复发率高,胆道感染是目前公认会导致结石形成的独立危险因素,通过调节炎性信号通路控制炎症反应可改善胆管内环境,降低肝胆管结石病术后复发率。本研究通过临床上对肝胆管结石病PTCSL术后的患者进行大黄灵仙方干预治疗,分析患者临床疗效、预后及安全性,以评价大黄灵仙方在预防肝胆管结石病PTCSL术后早期复发及调节炎症反应的临床效果;并以改善胆管内环境为切入点,结合实验研究探讨大黄灵仙方改善胆管细胞炎症反应防治肝胆管结石病的作用机制。方法:（一）临床研究:选取80例诊断为肝内胆管结石并行PTCSL治疗后的患者,随机分为大黄灵仙组（试验组）和对照组各40例。对照组患者在PTCSL治疗后接受常规治疗;试验组患者在常规治疗的基础上口服大黄灵仙方治疗,连续用药三个月。治疗前、后分别采用证候评分,以观察证候改善情况;用药前后监测炎症指标、肝功能指标,了解术后恢复情况及对有无肝胆管结石复发进行随访,最终评价该药物的临床疗效。（二）实验研究:将SD大鼠胆管上皮细胞分为9组:第1组（正常对照组）、第2组（LPS模型组）、第3组（LPS+中药组）、第4组（LPS+PDTC组）、第5组（LPS+SB203580）、第6组（LPS+PDTC+SB203580组）、第7组（LPS+PDTC+中药组）、第8组（LPS+SB203580+中药组）、第9组（LPS+PDTC+SB203580组+中药组）,采用免疫共沉淀技术检测各组细胞中TAK1与ASK1的相互作用并以激光共聚焦显微镜观察TAK1与ASK1在细胞中的分布及共定位情况。结果:（一）临床研究:（1）本研究实际纳入77例患者（对照组38例,试验组39例）。两组患者用药前在性别、年龄、身体质量指数（BMI）、病程、分型等一般资料比较,差异无统计学意义（P>0.05）,具有可比性。（2）治疗前两组患者证候积分比较,组间比较,差异不具有统计学意义（P>0.05）;治疗后两组患者证候积分比较,试验组的证候积分低于对照组,差异具有统计学意义（P<0.001）。组内比较:两组患者治疗前后证候积分比较,治疗后的证候积分均低于治疗前,差异具有显著统计学意义（P<0.001）。（3）两组有效率比较,试验组总有效率100%;对照组总有效率81.6%,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。（4）治疗后两组患者炎症（WBC、CRP）及肝功能（TBIL、DB、ALP、GGT）指标组间比较,差异具有统计学意义;时间比较:两组患者治疗各个时间段WBC、CRP、TBIL、DB、ALP、GGT比较,时间效应具有统计学意义;时间与组别交互比较差异具有统计学意义（P<0.001）。（5）两组患者用药后1年结石复发情况比较,对照组1年内出现3例结石复发患者,试验组无复发患者,差异无统计学意义（P>0.05）。（6）试验组患者用药后出现腹泻患者3例、皮疹患者0例、乏力患者0例,无其他严重不良反应。（二）实验研究:（1）免疫共沉淀技术检测显示:与第1组相比,第2、4、5、6组,TAK1与ASK1的相互作用无显著差异（P>0.05）;与第1组相比,第3、7、8、9组,TAK1与ASK1相互作用增强,差异具有显著性,（P<0.05）;其中第3、9组极显著（P<0.01）。（2）共聚焦显微镜下可见,空白组（组1）细胞细胞核（蓝色）完整,包膜清晰可见,ASK1蛋白标记为绿色荧光,TAK1蛋白标记为红色荧光,在胞浆表达;造模后,TAK1蛋白增多,信号通路阻断剂阻断后,TAK1蛋白主要在核中表达（见4、5、6组）,胞浆中ASK1蛋白标记绿色荧光减少;用药后,TAK1蛋白分布在胞浆中与ASK1蛋白相互作用,荧光显示红绿荧光重叠的黄光（见7、8、9组）。结论:（1）大黄灵仙方在改善患者证候、调节血清炎症指标及改善肝功能具有良好效果。（2）大黄灵仙方对于预防PTCSL术后结石早期复发具有一定的疗效。（3）大黄灵仙方用药后患者无严重不良反应,具有较高的安全性。（4）大黄灵仙方可能促进TAK1与ASK1相互拮抗从而下调NF-κB信号通路,同时减弱NF-κB与MAPK信号通路间的交流,这可能是大黄灵仙方减轻胆管细胞炎症反应的机制之一。
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