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卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus,KSHV)是一种致瘤的人类DNA疱疹病毒,能导致多种肿瘤的发生,包括卡波氏肉瘤、原发性浸出淋巴瘤和多中心性卡斯特曼病等恶性肿瘤。KSHV作为一种疱疹病毒,能在宿主体内建立终身潜伏感染。处于潜伏期的KSHV病毒基因组,以染色体外附加体(episome)的形式系挂在宿主染色体上,并会随着宿主细胞每个细胞周期的染色体复制而复制,并随着细胞的分裂而平均分配到子代细胞中,从而保证较为稳定的病毒拷贝数长期存在于宿主细胞内。KSHV病毒潜伏感染的建立和维持对病毒持续感染和致瘤均十分关键,因此进一步阐明KSHV潜伏感染的分子机制十分必要。本研究中,我们通过RNA深度测序、基因芯片、和iTRAQ多种组学技术筛选,鉴定了一个新的宿主蛋白N-Myc下游调节基因1(N-Myc downstream regulated gene 1,NDRG1)在KSHV感染的各类细胞系和卡波氏肉瘤组织中高表达。通过KSHV病毒从头感染实验,我们确定了KSHV病毒可以显著上调细胞内NDRG1的表达水平,并进一步发现KSHV编码的潜伏态相关核抗原(Latency associated nuclear antigen,LANA)对上调NDRG1表达起关键作用。为了探索NDRG1在KSHV感染过程中发挥的功能,我们敲低了KSHV潜伏感染的原发渗出性淋巴瘤细胞中的NDRG1,发现KSHV基因组拷贝数发生明显下降,病毒基因组发生丢失。为了寻找其内在机制,我们通过串联亲和层析联合质谱的技术,发现NDRG1能与增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)相互作用,而后者是一种在DNA复制过程中起着DNA聚合酶夹作用的蛋白。有趣的是,我们发现NDRG1不仅与PCNA发生直接相互作用,它还发挥桥梁作用介导LANA招募PCNA至KSHV基因组复制起始位点区域--末端重复序列(Terminal repeat,TR),从而有利于病毒基因组的复制和病毒附加体在细胞中的长期稳定维持。综上所述,本研究首次发现NDRG1在KSHV病毒基因组复制中发挥重要作用并阐明其功能机制,为进一步探索KSHV潜伏感染机制提供了新的线索。