目的:急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是起源于造血干细胞的血液系统恶性肿瘤,好发于中老年人,长期生存率低。与年轻的AML患者不同,老年AML患者通常具有不良的体能状态、严重的合并症、伴发的终末器官功能障碍、前驱病史等不良因素,大多数患者不能耐受标准化疗方案或者符合临床试验纳入标准。因此,寻找有效、相对温和、副作用可控的治疗策略,对于改善老年AML患者的长期预后具有重要的临床意义。本研究旨在探讨地西他滨（decitabine,DAC）和全反式维甲酸（all-trans retinoic acid,ATRA）杀伤AML细胞的机制以及治疗老年AML患者初步临床研究。方法:在机制研究中,我们将DAC联合ATRA处理AML细胞系,通过以下方法研究两药联合杀伤AML细胞的生物学效应和潜在机制:①检测细胞活力、周期和凋亡,研究DAC联合ATRA对AML细胞的杀伤作用。②利用RNA测序技术探索DAC联合ATRA杀伤AML细胞的潜在分子机制。③通过甲基化特异性PCR（Methylation-Specific PCR,MSP）和亚硫酸氢盐基因组测序（Bisulfite sequencing PCR,BSP）方法,检测miR-34a启动子的甲基化水平。④采用蛋白免疫印迹（Western blotting）和实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测相关蛋白表达的变化。另外,在临床研究中我们纳入36例就诊于我院的老年不耐受常规化疗的AML患者,给予DAC（20mg/m2,第1-5天）联合ATRA（20mg/m2,第一个周期为第4-28天,从第二周期开始为第1-28天）方案治疗,评估该方案的临床疗效及安全性。结果:①我们的体外研究表明DAC和ATRA的抗肿瘤活性可以相互增强,诱导AML细胞出现增殖抑制,具有很强的协同效应。两药联合能够诱导细胞发生周期阻滞和细胞凋亡。同时发现DAC联合ATRA能够抑制DNA甲基转移酶（DNA Methyltransferase,DNMT）1的表达,通过去甲基化激活miR-34a,下调靶基因MYCN的水平,从而发挥协同抗AML作用。②在临床试验中,老年不耐受常规化疗的AML患者对DAC联合ATRA方案治疗的总体反应率（overall response rates,ORR）达69.4%,其中有44.4%的患者获得完全缓解（complete remission,CR）,11.1%的患者获得血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CR with incomplete count recovery,CRi）,13.9%的患者获得部分缓解（partial response,PR）。中位总生存期（overall survival,OS）为12.1个月,1年和2年OS率分别为49.6%和17.2%。在安全性方面,患者出现的不良反应中与药物相关的是骨髓抑制引起的血液毒性:10例（27.8%）患者出现了 3-4级的中性粒细胞减少,24例（66.7%）患者出现了 3-4级的血小板减少。其他非血液学的不良反应通常较轻,最常见的是中性粒细胞减少性发热、呼吸道感染、皮肤干裂和唇部皮肤脱落。结论:DAC联合ATRA方案可以部分通过调节miR-34a/MYCN轴发挥抗AML的效应,在AML患者中显示出了一定的疗效及安全性。DAC联合ATRA方案可能有望改善老年不能耐受常规化疗AML患者的预后。