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纳米药物载体的发展,为促进抗肿瘤药物的靶向递送,解决抗肿瘤药物毒副作用大等问题带来了希望。通过系统给药的抗肿瘤纳米药物需要克服五道生理屏障才能把药物递送到肿瘤细胞内发挥作用,分别是:血液循环;通过EPR（enhanced permeability and retention）效应在肿瘤部位富集;向肿瘤组织内部渗透;穿透肿瘤细胞膜进入细胞内;肿瘤细胞内药物释放。生物可降解聚合物纳米胶束,作为疏水性药物的优良载体,显著提高了药物的生物利用度,但药物递送效率仍有待提高。为此,本论文针生物相容性较好的聚乙二醇-聚己内酯嵌段聚合物（PEG-PCL）进行了系列化功能修饰,以优化药物递送效果。同时也尝试设计了其它类型的纳米载体,探讨克服药物递送屏障的有效途径。首先,要提高药物递送效率,降低毒副作用,一方面需要提高聚乙二醇-聚己内酯聚合物纳米胶束的血液循环稳定性问题,抑制药物提前释放;另一方面,需要肿瘤细胞内快速释放药物,为解决这一矛盾问题,本论文对疏水段PCL进行了不同功能基团的修饰,以调控PEG-PCL纳米胶束内核响应性,主要工作如下:（1）对PEG-PCL纳米胶束进行可逆内核交联修饰,提高聚合物纳米胶束的血液循环稳定性,同时又能够在肿瘤内快速释放药物。制备了疏水段含有酸敏感苯胺基团和功能化巯基的两亲性聚合物,自组装形成内核二硫键交联的纳米载体cc-PECMHC。体内实验结果表明,由于内核交联,该纳米载体在血液中具有很好的稳定性并抑制药物释放;而在进入肿瘤细胞后,疏水内核响应肿瘤细胞内酸性环境和还原作用,快速解体而释放药物。（2）对PEG-PCL进行双重酸敏感修饰,在疏水段PCL上接枝甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DMAEMA）与丙酮缩甘油甲基丙烯酸酯（DA）共聚物,自组装形成纳米载体。在正常生理条件下,由于DA酸敏感基团的惰性以及DMAEMA叔胺基团去质子化,纳米载体具有很好的血液稳定性;但是在肿瘤内,DMAEMA质子化作用会加强DA基团的酸敏感速率,从而实现药物快速释放。（3）采用表面电荷翻转的思路来提高纳米载体血液循环稳定性和肿瘤细胞内吞。合成了一系列β-羧酸酰胺修饰的两亲性聚合物聚乙二醇嵌段聚（己内酯-二甲基马来酸酐化己内酯）（mPEG-b-P（CL-co-DCL））。聚合物自组装形成的纳米载体在正常生理条件下呈负电性而具有较好的血液稳定性,到达肿瘤部位后由于酸性作用,β-羧酸酰胺基团发生断裂而使得纳米载体由负电性转变为正电性,促进纳米载体进入肿瘤细胞内。进一步,在mPEG-b-P（CL-co-DCL）聚合物亲水段与疏水段之间引入了单线态氧（ROS）敏感的化学键,自组装形成纳米载体,使其特异性响应ROS促进药物释放。（4）由于肿瘤的个体差异,药物对肿瘤细胞的最佳作用浓度有很大差异。因此,实现纳米药物载体在时间和空间上的精确可控药物释放是一个值得探究的问题。mPEG-b-P（CL-co-DCL）与聚乙二醇-聚硫醚（PEG-PPS）共组装制备了纳米载体（Pros-PDC）,并采用该纳米载体负载抗肿瘤药物阿霉素与光敏剂IR780。利用纳米载体的电荷翻转能力实现血液循环稳定性与快速进入肿瘤细胞的能力;通过体外定时激光照射,控制ROS的产生量,进而控制纳米胶束的药物释放时间和速率,实现药物的精确可控释放。其次,针对纳米药物递送载体通过EPR效应在肿瘤部位富集后,在肿瘤组织的渗透性问题,本论文探讨了纳米粒内核的软硬度对肿瘤内渗透行为的影响,同时也制备了小粒径与自产生活性氧的纳米载体解决了肿瘤低氧区渗透性差以及药物不敏感问题。（1）制备了聚乙二醇嵌段（聚己内酯接枝聚丙烯酸正丁酯）两亲性嵌段聚合物（PEG-（PCL-g-PBA））,通过调节PBA含量来调节聚合物结晶性,从而影响所制备的纳米胶束内核硬度。实验结果表明,内核较柔软的纳米胶束更加利于在肿瘤内渗透。（2）制备了功能化的两亲性聚合物聚（聚乙二醇甲基丙烯酸酯无规共聚甲基丙烯酸肉桂缩醛酯）（PgEMC）。一方面,PgEMC能够自组装形成粒径约为60 nm的小粒径纳米载体,从而具备很好的肿瘤组织渗透能力。另一方面,肉桂醛功能化的两亲性聚合物能够响应细胞内的酸性刺激释放肉桂醛,从而提高ROS含量,逆转肿瘤低氧环境对化疗药物阿霉素的抵抗作用。最后,针对肿瘤细胞膜递送障碍的问题,本文设计了精氨酸修饰的膜融合脂质体。该脂质体能够很好的与细胞膜发生融合作用。为此,将DNA复合物负载到膜融合脂质体内,避免了胞内递送中内涵体与溶酶体对DNA的破坏。进一步采用上述膜融合脂质体,以S100A4抗体为模型,将抗体递送到肿瘤细胞内来缓解S100A4蛋白对凋亡蛋白p53的抑制作用,同时通过抗体中和的方法抑制肿瘤细胞的转移能力。实验结果表明,4T1肿瘤细胞孵育负载S100A4抗体与阿霉素的脂质体后,细胞的转移能力明显受到了抑制,同时也明显缓解了凋亡抑制作用。体内实验结果表明,负载S100A4抗体与阿霉素的膜融合脂质体能够明显抑制肿瘤的生长与转移。