【摘 要】
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海马在包括学习记忆和部分情绪等生理功能中发挥着重要作用,而这些生理功能均与其内部的神经振荡活动密切相关。在过去的半个多世纪里,人们对海马振荡活动的机制进行了较为系统的研究,鉴定了一系列相关的分子、细胞和环路机制。然而,这一问题还有待进一步研究,以明确海马发挥功能的神经机制。过去对海马振荡活动机制研究的方法主要集中于海马离体脑片记录和在体记录这两个方面。它们均各有优势,却也存有不足之处:在离体脑片标
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海马在包括学习记忆和部分情绪等生理功能中发挥着重要作用,而这些生理功能均与其内部的神经振荡活动密切相关。在过去的半个多世纪里,人们对海马振荡活动的机制进行了较为系统的研究,鉴定了一系列相关的分子、细胞和环路机制。然而,这一问题还有待进一步研究,以明确海马发挥功能的神经机制。过去对海马振荡活动机制研究的方法主要集中于海马离体脑片记录和在体记录这两个方面。它们均各有优势,却也存有不足之处:在离体脑片标本中,虽然开展药理学研究较为方便,但难以记录到海马自身产生的振荡活动,而需要外加药物等手段诱发神经振荡;在体情况下,海马内自发振荡活动普遍存在,然而不便于开展药理学研究。在本论文的研究中,我们前期建立了一项新的离体海马剥离技术,即从出生后14―18天的幼年大鼠中剥离出完整的全海马结构、而不需切脑片即能保持细胞的活性;并且,在该离体全海马标本中,可以观察到海马自身产生的周期神经振荡活动。由此,本论文的后续工作对该离体海马自身产出的CA1振荡活动的性质和可能的神经机制进行了研究。首先,胞外场电位和膜片钳全细胞记录的结果显示:该离体全海马在CA1区自发的振荡频率为0.5―1.5Hz,并且,这种振荡活动主要由去极化的膜电位变化构成,这类去极化的膜电位经常（>90%）能发放动作电位。除此之外,CA1不同神经元之间膜电位振荡活动存在很强的同步化现象。进而,我们发现该CA1的振荡活动需要CA1内部环路的完整性:当实验切除“CA3-DG”部分时,我们观察到CA1神经元振荡活动没有受到显著影响;而在切除“CA3-DG”的基础上进一步切除部分CA1时,剩余CA1神经元振荡活动频率明显降低。接下来,我们对离体全海马的自发振荡活动所依赖的突触及通道机制进行了研究。发现当加入胞外GABAA受体阻断剂时,CA1振荡频率明显降低;加入GABAA受体激动剂能增强CA1振荡活动的频率。采用双膜片钳同时记录CA1中间神经元和锥体细胞的活动,发现CA1中间神经元与锥体细胞膜电位振荡高度同步,而且中间神经元动作电位发放的时间在总体水平领先于锥体细胞。这些结果均提示CA1振荡依赖于GABA能中间神经元的活动。另外,当我们胞外加入缝隙连接广谱阻断剂CBX,发现CA1锥体细胞和中间神经元的膜电位振荡被完全抑制;加入缝隙连接蛋白Cx36（神经元之间的电突触连接）特异性阻断剂Mefloquine,CA1振荡活动同样被完全阻断。这些结果提示CA1振荡活动依赖于广谱缝隙连接蛋白以及Cx36介导的电突触的信号传递。我们的实验同时发现:当阻断化学性突触(如AMPA受体、囊泡释放所需要的Ca2+通道)或缝隙连接蛋白活动时,虽然CA1振荡活动完全消失,然而在这些药物被洗脱后,CA1自发振荡活动可以“从无到有”地再次产生。为理解这一振荡再发生的机制,我们主要开展的实验显示:当在给予以上药物的同时、额外给予TTX阻断Na+通道活动,然后同样地洗脱全部药物,发现CA1振荡不能再重新发生。提示:在化学性突触和缝隙连接的活动被阻断时,CA1振荡环路中仍有钠通道依赖的活动,并且这类活动是CA1振荡再产生所需要的。总结:本论文在离体全海马系统、观察了海马自身产生的CA1振荡活动的基本特性、并主要鉴定了这类振荡对GABAA受体以及缝隙连接蛋白的依赖性;研究可望为理解海马振荡活动的机制提供新的启发。
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