【摘 要】
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目的:课题组前期研发获得了原创性靶向抗肿瘤的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）优势表位肽类药物（E5）,这是一种基于免疫原理的肿瘤免疫治疗策略。但是,由于CTL优势表位肽在体内环境具有和一般生物药物一样的不稳定性、体内半衰期极短、患者顺应性低等缺陷。本研究中,通过复乳溶剂挥发法制备出聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly（lactic acid-glycolic
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目的:课题组前期研发获得了原创性靶向抗肿瘤的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）优势表位肽类药物（E5）,这是一种基于免疫原理的肿瘤免疫治疗策略。但是,由于CTL优势表位肽在体内环境具有和一般生物药物一样的不稳定性、体内半衰期极短、患者顺应性低等缺陷。本研究中,通过复乳溶剂挥发法制备出聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly（lactic acid-glycolic acid）,PLGA）微球制剂对CTL优势表位肽进行包封,并进一步制备出PLGA微球的冷冻干燥制剂。方法:通过复乳溶剂挥发法将CTL优势表位肽类药物包封在PLGA微球内,使用高效液相、马尔文粒径分析、扫描电镜和负染透射电镜等方法对其包封率、稳定性、释放率和形态结构进行表征。通过差示扫描量热法（Differential Scanning Calorimetry,DSC）法测定E5-PLGA微球的共晶点与共熔点,确定冻干工艺,并对冻干工艺进行优化,最后对E5-PLGA微球冻干制剂的复溶性、含水量、微观结构进行综合评价。结果:选择220 nm作为E5液相色谱分析的波长;得到E5浓度的标准线性方程:y=22.147x,R~2=0.9997;专属性、精密度、回收率考察均良好;对E5-PLGA微球进行处方筛选与工艺优化,选用二氯甲烷作为制备E5-PLGA微球过程中使用的有机溶剂,选用LA/GA比例为50:50,分子量为30000-60000的PLGA型号作为E5-PLGA微球的聚合物载体材料,PLGA的浓度选为30%（w/v）,聚乙烯醇（polyvinyl alcohol,PVA）浓度选为1%（w/v）,确定了油相与水相体积比为3:1（v/v）,确定了乳化条件为超声功率60 w,初乳超声时间2 min,复乳超声时间3 min,工作5 s,暂停5 s;E5-PLGA微球的体外释放及体外稳定性均良好;E5-PLGA微球平均粒径为329±0.517 nm,多分散系数（Polydispersity Index,PDI）为0.131±0.020,E5-PLGA微球的粒径及均一度良好,外观形态圆整光滑;确定了E5-PLGA微球的共晶点温度为-16±1℃,共熔点温度为12±2℃;确定了冻干保护剂甘露醇的用量为2%;确定了E5-PLGA微球的冻干工艺,且冻干制剂外观、复溶性、含水量等方面均合格。结论:我们成功制备了一种包载CTL优势表位肽类药物的PLGA微球制剂,通过透射电镜、扫描电镜和马尔文粒径分析仪等对E5-PLGA微球进行综合评价,验证了E5-PLGA微球制剂具有较良好的包封率、体外稳定性和释放率。此外,探索出了载药微球冻干制剂的制备工艺,并且冻干制剂外观、复溶性、含水量等方面均合格。总体而言,本研究设计、优化构建了一种包封生物多肽类药物的微球药物递送系统,延长了药物的半衰期,有望在临床上减少给药次数、避免控时控量给药以提升患者的顺应性。
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