【摘 要】
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目的:肝性脑病（hepatic encephalopathy,HE）往往会导致认知功能障碍,即使在临床显性症状缓解后认知障碍也会持续性存在,因此早期干预可有效预防非可逆性认知功能损伤。线粒体动力学平衡对维持正常神经元功能至关重要。当线粒体分裂/融合相关调节蛋白的表达或活性发生变化时,可导致氧化应激损伤、突触数量减少、神经元调亡,从而导致认知功能障碍的形成。二甲双胍（metformin,MET）是治
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目的:肝性脑病（hepatic encephalopathy,HE）往往会导致认知功能障碍,即使在临床显性症状缓解后认知障碍也会持续性存在,因此早期干预可有效预防非可逆性认知功能损伤。线粒体动力学平衡对维持正常神经元功能至关重要。当线粒体分裂/融合相关调节蛋白的表达或活性发生变化时,可导致氧化应激损伤、突触数量减少、神经元调亡,从而导致认知功能障碍的形成。二甲双胍（metformin,MET）是治疗二型糖尿病的一线药物,研究表明其具有抗炎、抗氧化、改善线粒体功能等作用。本研究将构建高氨血症（hyperammonemia,HA）动物模型,初步探讨二甲双胍对高氨血症认知功能障碍的影响及其对线粒体动力学平衡的调节机制,为HA及HE过程中认知功能障碍的防治提供新的思路。研究方法:将ICR小鼠随机分为对照组（control,CON）,HA组,MET组和HA+MET组,采用尿素酶建立高氨血症小鼠模型,二甲双胍进行预防性治疗。随后应用Morris水迷宫检测小鼠空间学习记忆能力,并测定小鼠血氨及脑氨水平。采用试剂盒对小鼠前额皮质和海马中ATP和GSH的含量进行检测。使用Western blot法检测MFN2,OPA1,DRP1,FIS1蛋白表达及ERK1/2,DRP1磷酸化水平的变化。使用Real-time PCR和ELISA法检测C3 m RNA和蛋白水平。应用尼氏染色法检测小鼠前额皮质和海马区域神经元数量的变化情况。结果:1.与CON组相比,HA组小鼠血氨及脑氨水平均有所升高。2.Morris水迷宫实验结果显示,HA组小鼠潜伏期相比CON组明显增加,穿越平台次数及在目标象限停留时间相比CON组明显减少,HA+MET组潜伏期、穿越平台次数及在目标象限停留时间则接近CON组,二甲双胍可以改善HA小鼠认知功能障碍。3.HA组小鼠脑内ATP及GSH含量降低,HA+MET组小鼠接近正常,二甲双胍可以改善HA诱导的线粒体功能损伤。4.HA组小鼠脑内线粒体融合蛋白MFN2和OPA1表达下调,线粒体分裂蛋白DRP1和FIS1表达上调,HA+MET组小鼠接近正常,二甲双胍可以改善HA诱导的线粒体动力学失衡。5.HA组小鼠脑内ERK1/2和DRP1磷酸化水平相比CON组升高,HA+MET组则接近CON组,二甲双胍可以抑制HA引起的MAPK/DRP1信号通路激活。6.HA组小鼠脑内C3m RNA及蛋白水平升高,HA+MET组小鼠接近正常,二甲双胍可以下调HA小鼠脑内C3 m RNA及蛋白水平。7.与CON组相比,HA组小鼠脑内神经元数量减少,存活率能降低,HA+MET组则接近CON组,二甲双胍可以改善HA诱导的神经元损伤。结论:尿素酶诱导的高氨血症模型小鼠由于线粒体分裂/融合失衡导致认知功能障碍的发生,而二甲双胍通过抑制C3-MAPK/DRP1信号通路有效调节线粒体动力学失衡,改善高氨血症诱导的认知功能障碍。
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