芋螺毒素(Conotoxin,Conopeptide)是由生活在热带海洋中的肉食性软体动物芋螺(Conus)的毒腺分泌出来的活性多肽,一般由12~46个氨基酸残基组成,富含二硫键。它们在序列,二硫键连接和修饰氨基酸方面的多样性不同于陆生动物分泌的肽类毒素和蛋白质,能特异性地作用于动物体内各种离子通道和细胞膜上神经递质和激肽受体。具有种类多、分子量小、结构多样、作用靶点广泛、功能专一、作用快等特性。其中作用于烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的α-芋螺毒素是最早被发现的亚家族。nAChRs广泛分布于昆虫类、鱼类和人类,遍及中枢和外周神经系统,是由五个跨膜亚基围绕中央孔道对称排列组成的五聚体化合物。已证实nAChRs是筛选、诊断和治疗一大类相关疾病的关键靶点,包括药物滥用及成瘾、神经疼痛、肺癌、精神分裂症、帕金森症、阿尔兹海默症、抑郁、重症肌无力、糖尿病等疑难杂症。最近的研究表明,α9α10nAChRs与神经痛、癌症化疗、乳腺癌、肺癌和伤口愈合等疾病的发病机制密切相关。特异性地作用于α9α10 nAChRs的强阻断剂,为基础神经科学和潜在新型镇痛药物的开发具有重要意义。αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]是本实验室筛选发现的选择性拮抗α9α10 nAChRs的新型配体。本论文研究的目的是针对GeXIVA[1,2]在糖尿病诱发神经病理性疼痛的大鼠模型上镇痛活性进行研究和对它的安全性进行初步评价。采用链脲佐菌素(STZ)单次腹腔注射100 mg/kg成功诱导Ⅰ型糖尿病神经病理性疼痛模型对αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]进行了镇痛药效学活性研究。结果显示,αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在Ⅰ型糖尿病诱发的神经病理性疼痛模型上显示很好的剂量依赖性镇痛效果,很有意义的是,GeXIVA[1,2]大剂量(20 nmol和50 nmol)单次肌肉注射给药停药后第5、6、7天检测发现仍然保持镇痛活性。为了初步评价αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]的安全性,以昆明种(KM)小鼠为受试动物,给药组每只连续7天肌肉注射10nmol的αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2],对照组给予等容积的生理盐水。实验期间监测小鼠的体重变化,观察小鼠的毒性反应,给药结束24 h后,即第8天摘除眼球采血,检测小鼠的血常规、血液生化等指标,同时剖取主要脏器称重,计算脏器系数来评价GeXIVA[1,2]的毒性作用,对该药物剂量安全性进行初步评价。实验结果表明,αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]在本实验剂量范围内安全性好,无明显毒副作用。αO-芋螺毒素GeXIVA[1,2]具有很好的镇痛活性且持续时间长,在一定给药剂量范围内安全性较好,有望开发成为原创性新型镇痛药物,以期为其在临床应用提供理论基础和实验依据。