论文部分内容阅读
药品中的残留溶剂系指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物，人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)根据残留溶剂对人体健康和环境的危害程度将其分为四类，并规定了每种溶剂所允许的最大残留量。针对残留溶剂检测的难点，我们建立了药品残留溶剂测定知识库，从全面初筛到准确定性，系统解决残留溶剂测定中的各种难题。本论文以ICH规定的69种有机溶剂为研究对象，完善了药品残留溶剂初筛知识库、建立了确证知识库和色谱柱选择知识库。初筛知识库包括双柱初筛知识库和双通道并联色谱系统初筛知识库。双柱初筛知识库以调整相对保留时间作为定性指标，选择极性的HP-INNOWAX和非极性的SPB-1两根极性相反的色谱柱，用顶空气相色谱法考察了常用的52种有机溶剂在这两根色谱柱上的保留特性。分别建立了有机溶剂在等温和程序升温条件下的出峰顺序和调整相对保留时间的四个数据库，组成了双柱初筛知识库。双通道并联色谱系统初筛知识库同样以调整相对保留时间作为定性指标，采用双通道并联色谱系统在统一的程序升温条件下建立了对残留溶剂进行初筛的定性和定量知识库。非极性SPB—1色谱系统和极性HP—INNOWAX色谱系统通过“Y”型管的巧妙连接，通过一次试验就可以同时完成对药品中残留溶剂的初步定性和初步定量。应用气相色谱—质谱联用仪和气相色谱—红外光谱联用仪分别对ICH规定的常用有机溶剂进行了测定，建立了60种有机溶剂的标准质谱图库和气态红外光谱图库以及在检出限浓度的质谱图库和气态红外光谱图库，这四个图谱库构成了确证知识库。应用所建立的谱库可以不使用有机溶剂对照品，快速准确的鉴别药品中的残留溶剂。分别在40℃、60℃、80℃和100℃等温条件下考察了有机溶剂在六根具有不同固定相的色谱柱上的保留特性，并建立了六种固定相的溶剂化参数模型。这些包含有机溶剂出峰顺序和调整相对保留时间的数据库和溶剂化参数模型构成了色谱柱选择知识库，为选择合适的色谱柱和方法优化提供了参考。本论文建立了药品残留溶剂测定知识库并应用知识库对药品中的残留溶剂进行了测定，大量实例证明药品残留溶剂知识库在全面测定药品中的残留溶剂、快速鉴别未知残留溶剂和排除共出峰的干扰等方面都发挥着重要的作用。此外，应用药品残留溶剂测定知识库以建立统一的盐酸头孢他美酯残留溶剂检测方法为例，对药品质量标准中残留溶剂检查方法的建立过程进行了探讨。本论文建立的药品残留溶剂测定知识库，可以在未知药品生产工艺的情况下，快速、准确、全面地对药品中的残留溶剂进行初筛和准确定性，是测定药品中残留溶剂的有力工具。