滤泡辅助性T（Tfh）细胞在有效体液免疫的形成、高亲和力抗体的生成以及对病原体的清除的过程中发挥着重要的作用。滤泡辅助性T细胞定位于B细胞滤泡中,并向B细胞提供多种信号包括细胞因子和表面相互作用等以形成生发中心,其中生发中心B细胞将经历多轮增殖、体细胞高频突变、亲和力成熟、抗体类型转换,最终分化成具有高亲和力的浆细胞和能长时间存活的记忆B细胞。滤泡辅助性T细胞由幼稚T细胞发育而来,其分化发育过程是一个由多种信号或因子综合调控的多阶段的过程。滤泡辅助性T细胞的发育和功能异常都有可能导致免疫缺陷型疾病或自身免疫疾病等的发生。细胞缺氧反应和代谢调节对各种免疫细胞的发育和功能的调控均有重要意义。哺乳动物细胞中,VHL-HIF1α信号通路可以响应于局部氧气水平的变化,并进一步通过调控细胞内基因转录包括细胞糖代谢相关基因等,来使细胞适应于不同的氧环境。目前已知在不同的生理或炎症条件下,不同的淋巴组织或淋巴细胞所处的氧环境大相径庭。特别地,目前已报道生发中心极度缺氧。然而,目前尚不清楚VHL-HIF1α信号通路是如何调控B细胞滤泡以及生发中心内滤泡辅助性T细胞的发育和功能的。通过使用Vhlfl/fl Cd4-Cre小鼠,我们发现在急性病毒感染或抗原免疫条件下,E3泛素化连接酶VHL对于滤泡辅助性T细胞的发育和功能是必需的。VHL通过HIF1a依赖性的糖酵解途径来正向调控滤泡辅助性T细胞的发育起始。VHL缺失型细胞内积累大量的HIF1a蛋白,并进一步引起增强的糖酵解活性,以及降低的氧化磷酸化活性。通过使用基于sh RNAmir的体内Tfh细胞大规模筛选系统,我们鉴定出糖酵解途径代谢酶GAPDH作为VHL-HIF1α信号通路下游关键靶点来调控滤泡辅助性T细胞的发育起始。ICOS是滤泡辅助性T细胞发育的关键分子。GAPDH可以通过促进icos m RNA上的m6A修饰来降低ICOS基因的表达水平,从而抑制滤泡辅助性T细胞的早期发育。综上所述,我们的结果证明VHL-HIF1α信号通路通过糖酵解途径-表观遗传重编程来参与调控Tfh细胞的发育过程。这项研究成果将可以为人类感染性疾病相关的疫苗开发和自身免疫疾病的治疗提供一定的理论基础。