目的:创伤性脑外伤(Traumatic Brain Injury,TBI)作为神经性疾病,是导致认知功能障碍的主要原因,并严重影响人们的健康。因此,研究脑外伤短期和长期的蛋白图谱变化以及脑外伤导致认知功能障碍的分子机制,对临床脑外伤的研究和治疗意义重大。方法:我们构建了模拟自由落体造成的控制型皮层创伤性脑损伤(Traumaticbraininjury,TBI)小鼠模型,从行为学、影像学、蛋白质组学三个方面对脑外伤后1w到6m小鼠进行分析,剖析脑外伤导致认知功能障碍所形成的行为改变、病理改变、以及这过程中涉及到的分子机理。运用平衡木实验研究小鼠的运动行为差异,旷场及高架十字迷宫观察脑外伤小鼠的空间探索能力和情绪障碍,恐惧及水迷宫实验观察小鼠的学习记忆障碍。运用影像学分析伤脑创伤后小鼠解剖病理上的变化。运用蛋白质组学分析对比创伤后1w及6m两组小鼠的蛋白表达图谱,结合生物信息学深度挖掘脑外伤导致认知功能障碍过程中发挥重要作用的靶点蛋白,并通过western blot进行验证。结果:行为学检测发现TBI小鼠较sham组(对照组)小鼠伤后出现不同形式认知障碍,表现为学习记忆能力下降,焦虑抑郁倾向严重,运动平衡能力受到限制;影像学上观察到随时间推移,TBI小鼠挫伤面积逐渐愈合,出血灶也逐渐减少,但是伤后胼胝体、外囊逐渐萎缩及出现不同时期的水肿,白质纤维束传递受损或者中断。蛋白质组学分析发现TBI小鼠伤后在1w及6m两个阶段均发现与认知功能障碍相关的多条代谢通路出现异常;此外发现多个在突触长时程增强通路(long-termpotentiation LTP)中表达异常的蛋白。经分析后分别在伤后在1w及6m蛋白质表达图谱中各筛选出6个差异蛋白(1w:AP2B1、SOD2、VDAC3、Camk2d、GFAP5、PLCB1;6m:SOD2、GRM5、Rtn4、GNAQ、pakarla、Itpr1)。其中首次发现超氧化物歧化酶(SOD2)在创伤后1w到6m过程中一直呈现出异常表达。结论:创伤性脑损伤发生后,在未经治疗的情况下,LTP通路活性随着时间增长而降低,突触可塑性及突触传递受到抑制,出现学习记忆下降、焦虑抑郁等认知功能障碍,PLCB1、VDAC3、Itpr1、GRM5、Camk2d、pakar1a这几个蛋白这个过程中可能发挥重要作用;SOD2可能成为脑外伤后病程进展的辅助参考指标。小鼠伤后1w(临床1年)PLCB1的降低有可能作为精神分裂及癫痫发病的靶点指标;伤后6m(临床20年)Itpr1降低可能预示有学习记忆相关认知功能障碍出现的危险。首次预测并提出了伤后1w调控长时程增强的网络通路图,对临床脑外伤的治疗及认知功能障碍的防治提供重要参考价值。