目的:肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,同时也是预后最差的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC）是其最常见的类型,尽管近年来影像学的技术发展促使肺癌早诊率得到了提升,但多数患者发现时已处于中晚期,经化疗等标准治疗方案的肺癌患者5年生存率仅为15%,临床患者的预后不佳。研究表明,去泛素链接酶家族在细胞生理功能和恶性肿瘤发展演进中发挥着重要作用,最近其家族成员去泛素链接酶53（USP53）在多种恶性肿瘤中的抑癌作用逐渐被发现,但目前为止其深层的功能作用机制尚未被揭示。本研究拟深入探究USP53影响肺癌细胞迁移、侵袭及顺铂耐药的具体分子机制,为寻找预判化疗敏感性的生物学指标物,乃至潜在的铂类化疗辅助优化策略提供新的方向。研究方法:1.应用western blot实验检测20对肺癌及癌旁肺组织、6种肺癌细胞系中USP53蛋白表达情况;2.检测A549及其顺铂耐药细胞（A549/DDP）中USP53蛋白表达的差异;MTT检测双向调控USP53后肺癌细胞顺铂敏感性（IC50）的变化;3.应用转录组测序对比稳定干扰USP53后A549细胞的差异基因;4.在多种肺癌细胞（A549、H1299、H1975）双向调控USP53,应用3D侵袭实验、transwell、划痕实验检测对肺癌细胞迁移侵袭的影响5.A549中双向调控USP53表达,western blot检测EMT相关蛋白及ZEB1的改变;6.在A549和H1975细胞中转染USP53的同时共转染回复ZEB1的表达,划痕和transwell实验对比肺癌细胞迁移侵袭能力的变化,western blot检测EMT相关蛋白的变化;7.Co-IP实验检测ZEB1与USP53之间是否存在相互作用,并通过泛素化实验检测转染USP53对ZEB1泛素化水平的影响。结果:1.与癌旁肺组织相比,USP53在肺癌组织中显著低表达（P＜0.05,*）,与永生化的的人类正常支气管上皮细胞HBE相比USP53在肺癌细胞系中的表达普遍降低（P＜0.05,*）;2.与A549细胞相比USP53在顺铂耐受的A549/DDP细胞中表达显著降低;在A549细胞中转染USP53,细胞的顺铂敏感性明显增强（IC50降低,P＜0.05,*）,H1299中敲除USP53后显著降低细胞的顺铂敏感性（IC50升高,P＜0.05,*）;3.转录组测序对比分析稳定干扰USP53后A549细胞的差异基因,结果显示细胞骨架、细胞连接等相关通路基因发生最明显的变化4.在A549、H1975细胞中转染USP53显著抑制细胞的迁移和侵袭能力（P＜0.05,*）,而干扰USP53则显著增强A549和H1299细胞的迁移和侵袭能力;5.在A549中稳定过表达USP53后,N-Cadherin、Vimentin、ZEB1的表达降低,E-Cadherin的表达增高（P＜0.05,*）;稳定敲低（sh RNA）或敲除（sg RNA）USP53后N-Cadherin、Vimentin、ZEB1的表达明显增高,E-Cadherin的表达显著降低（P＜0.05,*）;6.在A549、H1975细胞中过表达USP53后回复性转染ZEB1,可显著恢复细胞的迁移和侵袭能力（P＜0.05,*）,同时回复性的出现E-Cadherin表达下调和Vimentin表达的上调（P＜0.01,**）;7.Co-IP实验及泛素化检测结果证实USP53能够与ZEB1结合,且并增强ZEB1的泛素化水平。结论:1.在肺癌组织与肺癌细胞系中USP53的表达普遍降低,且其低表达与肺癌患者的预后不良显著相关;2.USP53可通过与ZEB1结合,增强其泛素化水平并促进其降解;3.肺癌细胞中USP53的低表达稳定并上调了ZEB1的表达,进而增强了肿瘤细胞的迁移、侵袭能力和顺铂耐受性。