【摘 要】
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目的:微小RNA153（microRNA-153,miR-153）在创伤后应激障碍（Posttraumatic stress disorder,PTSD）模型大鼠海马区表达水平升高,本研究拟探索anti-miR-153改善单程长时应激（Single-prolonged stress,SPS）大鼠行为学异常的分子机制。研究方法:实验一:（1）使用60只8-12周龄的雄性Sprague-Dawley（
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目的:微小RNA153（microRNA-153,miR-153）在创伤后应激障碍（Posttraumatic stress disorder,PTSD）模型大鼠海马区表达水平升高,本研究拟探索anti-miR-153改善单程长时应激（Single-prolonged stress,SPS）大鼠行为学异常的分子机制。研究方法:实验一:（1）使用60只8-12周龄的雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠,并随机分为四组:Control组（未接受任何处理,n=20）,SPS组（SPS模型,n=20）,anti-miR组（SPS大鼠,侧脑室注射Lv-anti-miR-153,n=15）,anti-miR-NC组（SPS大鼠,注射Lv-anti-miR-NC,n=5）;（2）采用q RT-PCR检测各实验组大鼠海马中miR-153的表达水平,并采用Western blotting实验检测sigma非阿片类细胞内受体1（Sigma non-opioid intracellular receptor 1,σ-1R）的表达水平;（3）采用双荧光素酶报告基因实验验证miR-153与SIGMAR1之间是否存在结合作用;（4）采用旷场实验、高架十字迷宫实验、强迫游泳实验,以及关联和暗示条件恐惧实验分别检测各组大鼠的焦虑、抑郁样行为以及条件性恐惧记忆;（5）采用Western blotting实验检测各组大鼠海马中突触后密度蛋白95（Postsynaptic density protein 95,PSD95）、磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Phosphorylated mammalian target of rapamycin,p-m TOR）,以及细胞凋亡相关蛋白b细胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell leukemia/lymphoma-2,BCL-2）、bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein,BAX）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白质水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase-3）的表达水平;（6）采用免疫荧光实验检测各组大鼠海马中σ-1R、PSD95和p-m TOR的表达水平;（7）采用高尔基染色实验检测各组大鼠海马神经元的树突棘密度变化。实验二:（1）使用25只8-12周龄的雄性SD大鼠,并随机分为五组:Control组（未接受任何处理,n=5）,SPS组（SPS模型,n=5）,SPS+saline组（SPS大鼠,腹腔注射生理盐水,n=5）,SPS+PRE组（SPS大鼠,腹腔注射PRE-084,n=5）以及SPS+RAPA+PRE组（SPS大鼠,腹腔注射雷帕霉素与PRE-084,n=5）;（2）采用高架十字迷宫实验、强迫游泳实验分别检测各组大鼠的焦虑、抑郁样行为;（3）采用Western blotting实验分别检测各组大鼠海马中σ-1R、PSD95,以及p-m TOR的表达水平。结果:（1）SPS大鼠海马中miR-153的表达水平显著上升,而σ-1R的表达水平显著降低;（2）野生型载体共转染和过表达miR-153的HEK293 T细胞中相对荧光素酶活性显著降低,而SIGMAR1序列突变型细胞中差异没有统计学意义,SIGMAR1是miR-153-3p的直接靶点之一;（3）anti-miR-153显著减轻SPS大鼠的焦虑、抑郁样行为以及记忆损伤;（4）SPS组大鼠海马中σ-1R的表达水平显著低于control组,而anti-miR-153能显著提高该蛋白的表达水平;（5）SPS组大鼠海马中PSD95的表达水平以及神经元树突棘密度显著低于control组,而anti-miR-153能逆转以上趋势;（6）SPS组大鼠海马中BAX和caspase-3的表达水平显著高于control组大鼠,而BCL-2的水平显著降低,anti-miR-153显著逆转上述三种蛋白在SPS组大鼠海马中的表达趋势;（7）SPS组大鼠海马p-m TOR的表达水平较control组显著降低,而anti-miR-153能显著提高该蛋白的表达水平;（8）SPS组大鼠海马中PSD95的表达水平显著低于control组,注射σ-1R激动剂PRE-084显著减轻SPS大鼠的PTSD样行为,增加PSD95的表达水平,此作用可被m TOR信号通路抑制剂rapamycin减弱。结论:Anti-miR-153可能通过升高σ-1R调节神经元形态、减少SPS大鼠海马区细胞凋亡,从而减轻SPS大鼠PTSD样行为,此作用可能与m TOR信号通路的激活有关。
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