肝癌是影响人类健康的重大疾病,肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝癌的90%。FGFR4信号传导异常是导致肝细胞癌变的重要因素,因而使FGFR4成为该疾病的分子靶标之一。目前的分子靶向药物的应用均受限于耐药的发生,而共价药物可以通过与受体发生共价结合的机制可以克服这一缺陷。传统的共价抑制剂又因为共价结合没有选择性而产生脱靶现象,但随着药物化学的发展,药物结构的精准化设计可以避免这种脱靶的副作用,因此设计并合成具有共价靶向FGFR4的抑制剂具有重要现实意义。本论文共有三章,第一章对临床上部分FGFR抑制剂的研究进展和配体-受体结合模型及其作用关系进行了相关综述,在此基础上设计并合成了带有双共价结构的FGFR4抑制剂。该部分工作的创新点是在一个化合物上同时引入两个可以与FGFR4中的半胱氨酸残基发生共价结合的基团。在第二章中我们合成了9种带有双共价结构的FGFR4抑制剂,所合成的目标化合物经HRMS、~1HNMR和13CNMR等测试确证了结构。在所合成的目标化合物中LX08对FGFR4的激酶抑制活性最高,半抑制浓度仅为12 n M。所合成的化合物进行MALDI-TOF质谱结合测试,实验结果表明化合物LX09是首个可以与FGFR4中的两个半胱氨酸残基都可以发生共价结合的FGFR4抑制剂。最后一章是对泛FGFR共价药物PRN1371的合成工艺进行了研究。PRN1371是一种不可逆的FGFR1-4共价抑制剂,用于治疗实体瘤和转移性尿路上皮癌患者,目前正在进行Ⅰ期临床试验。本文以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯为起始原料经还原、氧化、亲核取代、环化、氯代、氧化、脱Boc、甲胺解、亲核取代等反应得到了PRN1371。我们设计的合成路线比原研公司的合成路线少了四步,且通过改变了关键步骤中的环化方法,有效的提高了合成产率,为工业化大生产做出了有益探索。