小分子抑制剂Y-27632抑制胶质瘤细胞增殖及成瘤性研究

来源 :曲阜师范大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:lsh19
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干细胞(Stem cells)是一种未分化的细胞,具有自我更新能力,能够分化成构成组织的更特化的细胞类型。在哺乳动物中,有两种广泛存在的干细胞类型:从囊胚的内细胞团分离的胚胎干细胞,以及在各种组织中发现的成体干细胞。据报道,看似相同的肿瘤细胞在体内、体外的实验中表现出来的成瘤能力却不相同,并不是所有的肿瘤细胞均能成瘤,仅有少数的肿瘤细胞具有致瘤性,这些细胞能够表现出克隆性增殖,在免疫缺陷小鼠体内可以成瘤,具有干细胞的自我更新和多向分化潜能的特性,这一小类肿瘤细胞称为肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs),其所表现出的特性归属于干细胞特性。干细胞的自我更新和多分化潜能受多种信号通路调控,然而这些信号通路在许多CSCs中也高度活跃,这表明CSCs中存在着和干细胞类似的信号通路。调控干细胞的主要信号通路之一是Wnt信号通路,该信号通路决定造血干细胞(Hematopoietic stem cells,HSCs)的自我更新和细胞命运,该通路的活性也可以在其它组织的干细胞中观察到,例如乳腺和结肠。除了Wnt信号传导通路,Notch信号通路对于干细胞维持其特性也是必不可少的,与分化细胞相比,Notch信号在HSCs中高度活跃,抑制Notch信号会促进HSCs的分化。CSCs具有高致瘤性,因此也被称为肿瘤起始细胞,同时还具有高耐药性和肿瘤诱导作用,与肿瘤的发生、发展、转移以及复发密切相关。CSCs是细胞中极少数的肿瘤细胞,通常处于休眠状态,它可以逃避化疗药物的杀伤作用,从而表现出很强的抵抗力,但是如果微环境和周围信号发生改变,CSCs便失去稳定性进入增殖期,产生大量的肿瘤细胞,从而促进肿瘤发生。神经胶质瘤(Neuroglioma)是中枢神经系统中最常见的肿瘤,也是成年人最易发生的中枢性神经系统恶性肿瘤,起源于大脑或脊柱的神经胶质细胞,胶质瘤约占全部脑肿瘤的30%,在全世界范围内,脑胶质瘤的发病率约是6.3例/年/十万人,虽然发病率不高但致死率却非常高。作为颅内最常见的恶性肿瘤,神经胶质瘤一直是神经外科研究的热点和难点。神经胶质瘤细胞进行性恶变和浸润性生长的特点,使得手术难以完全切除,放化疗也只能延缓其复发,且化疗容易诱发毒副作用,胶质瘤对多种化疗药物耐药,因此有必要寻找新的药物以提高对胶质瘤的治疗功效,减少毒副作用。本课题主要通过软琼脂克隆形成实验和免疫缺陷小鼠异种移植实验等体内外实验,证明了Y-27632对胶质瘤细胞的增殖具有抑制作用。我们发现,和对照组相比,Y-27632处理过的细胞,其形态会发生明显改变且增殖速度显著变慢,软琼脂克隆形成率低;将Y-27632处理过的细胞移植到免疫缺陷小鼠体内后发现肿瘤的形成受到明显的抑制;此外,对已经形成肿瘤的免疫缺陷小鼠注射Y-27632后发现,可有效地抑制肿瘤的进一步生长。我们的研究结果证明了Y-27632显著抑制胶质瘤细胞增殖,为神经胶质瘤药物的研发奠定了一定的基础,对临床治疗神经胶质瘤疾病有重要的指导意义,其可以有效的弥补手术治疗、放化疗的不足,提高治疗效率,给患者带来希望。
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