【摘 要】
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背景和目的组织细胞病是起源于单核-巨噬系统的细胞异常聚集于组织、器官所引起的一类罕见疾病。朗格罕斯细胞组织细胞增生症（LCH）、Erdheim-Chester病（ECD）和Rosai-Dorfman病（RDD）均属于组织细胞病。三种疾病的异常组织细胞均携带MAPK通路的激活突变,MAPK通路的持续性激活被认为是三种组织细胞病发病机制的核心。但三者的病理及临床表现存在着巨大差异,相似的突变类型造成差
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背景和目的组织细胞病是起源于单核-巨噬系统的细胞异常聚集于组织、器官所引起的一类罕见疾病。朗格罕斯细胞组织细胞增生症（LCH）、Erdheim-Chester病（ECD）和Rosai-Dorfman病（RDD）均属于组织细胞病。三种疾病的异常组织细胞均携带MAPK通路的激活突变,MAPK通路的持续性激活被认为是三种组织细胞病发病机制的核心。但三者的病理及临床表现存在着巨大差异,相似的突变类型造成差异巨大的表现型的原因还未明确。组织细胞为功能异常的抗原提呈细胞,可募集抑制性免疫细胞,在肿瘤局部引起抑制性微环境。同时,患者存在外周血炎症细胞因子水平升高,炎症细胞因子的来源可能为外周血的免疫细胞,共同参与致病过程。目前针对组织细胞病发病机制的探索有两个主要方向:第一,明确外周血中的异常组织细胞的前体细胞,这是探索MAPK通路的激活在细胞增殖、分化和归巢中的作用的基础;第二,了解组织细胞病患者外周血的炎症细胞组成,以了解组织细胞病患者的全身炎症状态,有助于找到新的治疗靶点。本研究拟分析LCH、ECD和RDD患者的外周血免疫细胞组成,寻找外周血中的循环肿瘤前体细胞,比较LCH、ECD及RDD患者相比于健康对照、以及各种疾病之间所存在的外周血免疫细胞组成差异。材料与方法收集自2020年10月至2021年3月于北京协和医院确诊的9例LCH患者、3例RDD患者、3例ECD患者的临床资料和外周血,以及3例健康对照的外周血。采用质谱流式方法同时检测其外周血单个核细胞的42种细胞表面抗原,继而通过无监督的聚类算法对细胞进行聚类,利用表面标记富集模型对细胞聚类结果进行解析。结果本研究共聚类得到41个细胞亚群,共同构成了由单核细胞、树突细胞、NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞、B细胞和前体细胞组成的完整的外周血免疫细胞谱。在经典型单核细胞中存在一表型为CD14+CD16-CD163+CD56+的亚群,该亚群在健康对照、RDD及LCH患者中数量几乎均为0,但2位ECD患者中的比例明显升高（ECD-01:3.56%;ECD-02:12.16%）。LCH-SS患者的CD16+NK细胞/总NK细胞比例比显著低于健康对照（LCH-SS vs.健康对照:2.48%（2.01-5.88）vs.90.7%（88.7-91.3）,P<0.0001）,在 LCH-MS中亦有降低趋势,但个体差异较大,无统计学显著性差异（LCH-MS vs.健康对照:43.8%（0.376-94.3）vs.90.7%（88.7-91.3）,p=0.12）。表达 CD56 的 Treg细胞主要出现于LCH患者（CD56+Treg细胞/总Treg比例,在健康对照、RDD、LCH-SS、LCH-MS 和 ECD 中分别为:1.06%（0.00-2.39）,0.285%（0.201-0.307）,0.524%（0.353-3.94）,3.68%（1.23-34.1）,0.235%（0.00-0.469））。ECD患者经典型单核细胞/总单核细胞比例相比于健康对照显著升高（ECD vs.健康对照,0.955（0.926-0.965）vs.0.854（0.839-0.869）,p=0.0035）。外周血中Th2/Th1比例在ECD患者中相比于健康对照升高（ECD vs.健康对照:0.751（0.547-0.850）vs.0.470（0.331-0.513）,P=0.069）,而在 RDD、LCH-SS、LCH-MS患者中无明显差异（分别为:0.477（0.369-0.779）,0.441（0.310-0.643）,0.562（0.466-0.730））。RDD患者外周血的γδT细胞数量显著减少（RDD vs.健康对照:1.78%（1.49-1.79）vs.5.42%（3.79-5.49）,p=0.049）,记忆 B 细胞数量显著升高（RDD vs.健康对照:0.336%（0.0636-0.406）vs.0.00%（0.00-0.0477）,P=0.046）。结论1.ECD患者外周血中存在一群异常的CD14+CD16-CD163+CD56+单核细胞,可能为ECD组织细胞的前体细胞;2.组织细胞病患者外周血免疫细胞组成及功能状态提示其均存在慢性抗原刺激及炎症反应状态。RDD和ECD患者的免疫细胞组成有更多共同点。三种疾病也具有各自特点:LCH患者外周血CD16+NK细胞/总NK细胞比例比显著降低,同时存在一群CD56+Treg细胞;RDD患者外周血γδT细胞数量显著减少,记忆B细胞数量显著升高;ECD患者外周血经典型单核细胞/总单核细胞比例相比于健康对照显著升高,Th2/Th1细胞比例增高。
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