【摘 要】
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肺纤维化（Pulmonary fibrosis,PF）既包括特发性肺纤维化（idiopathic PF,IPF）,也是多种纤维增生性肺病的病理基础。该疾病的特征是肺泡上皮遭受持续性损伤后结构被破坏,过度增殖活化的成纤维细胞分泌过多细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）,导致肺间隔增厚,肺间质重构,患者肺功能受损,最终呼吸衰竭。复杂的发病机制与有限的治疗手段使得肺纤维化病人预后
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肺纤维化（Pulmonary fibrosis,PF）既包括特发性肺纤维化（idiopathic PF,IPF）,也是多种纤维增生性肺病的病理基础。该疾病的特征是肺泡上皮遭受持续性损伤后结构被破坏,过度增殖活化的成纤维细胞分泌过多细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）,导致肺间隔增厚,肺间质重构,患者肺功能受损,最终呼吸衰竭。复杂的发病机制与有限的治疗手段使得肺纤维化病人预后不良,诊断后生存期约为3至5年。早期的标准三联疗法（强的松,硫唑嘌呤,N-乙酰半胱氨酸）非但不能减轻纤维化样病变,甚至会增加患者的入院及死亡风险。FDA在2014年批准了两种药物,吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布（nintedanib）,这两种药物和肺移植是目前临床上仅有的有效疗法。对于肺移植而言,供体有限,手术操作复杂和伴随的终生免疫抑制治疗都限制了这一疗法的应用。吡非尼酮及尼达尼布虽然能够减少IPF患者最大肺活量的下降程度,减缓疾病进程,但其是否可以延长生存期尚不可知。因此,深入探究肺纤维化的发病机制有助于我们鉴定新的药物靶点,攻克慢性肺病。纤维化作为慢性炎症疾病的终末期病理改变,与肺泡上皮的反复损伤,异常的炎症反应和胶原的过度沉积紧密相关。本文第一部分研究了趋化因子CCL1和肺纤维化效应器细胞成纤维细胞之间的关系。慢性肺损伤导致肺泡巨噬细胞和T细胞中CCL1 的表达上调,CCL1 通过结合 AMFR（autocrine motility factor receptor）受体诱导成纤维细胞活化为肌成纤维细胞。CCL1-AMFR相互作用引起AMFR磷酸化,获得E3连接酶活性,使内源性ERK抑制剂Spry1发生泛素化并移位至胞膜:在细胞膜上,Spry 1结合RasGAP后解除自身对Ras-ERK-p70S6K信号活性的抑制作用,促进促纤维化蛋白合成。在基因水平及药理水平抑制CCL1信号通路可以缓解肺纤维化的病理改变。本研究结果揭示了 CCL1-AMFR-ERK信号轴在纤维化进程中的重要作用,并指出了治疗纤维增生性肺病的潜在靶点。在肺损伤后的修复过程中,肺泡干细胞即肺泡Ⅱ型上皮细胞（alveolarepithelial type 2 cell,AT2）可自我更新或分化为肺泡Ⅰ型上皮细胞（alveolar epithelial type 1 cell,AT1）以维持呼吸稳态。除了异常的炎症环境和持续堆积的肌成纤维细胞,AT2干性受损和肺泡上皮的再生失败同样密切参与肺纤维化的进程。本文第二部分探究了细胞周期抑制子p21和肺纤维化中肺泡再生失败的关系。在多次博来霉素诱导的肺纤维化模型中,AT2的反复损伤导致其端粒缩短,并时间依赖性地上调p21的表达。p21的堆积不仅诱导AT2细胞周期阻滞,阻碍AT2的自我更新,还会打断p300和β-catenin的相互作用以抑制AT2的分化,即p21上调后老化的AT2不再具有自我更新和分化为AT1的能力。同时,老化的AT2分泌促纤维化的细胞因子以诱导肌成纤维细胞的活化。敲低p21后可以重建肺纤维化模型中由AT2主导的肺泡再生进程。本文的研究结果有助于深入理解肺损伤和肺纤维化的发病机制,也为开发抗纤维化药物提供了新的理论依据。
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