目的:分析并总结冠心病合并心力衰竭各阶段的证候要素、证候特征与证候演变规律;探究冠心病合并心力衰竭的临床有效中医治法;阐明导师张明雪教授临床所用基本方“参芪瓜蒌薤白半夏汤”内各中药的有效成分及冠心病合并心力衰竭的疾病靶点,并对筛选出来的主要靶点及通路进行预测分析;为冠心病合并心力衰竭从证候类型-治则治法-处方用药的临床诊病思维模式提供参考与借鉴。材料与方法:1.通过全国多中心、多地区（涵盖全国东北、西北、华北、东南、西南、华南六大地区）的大样本临床专家问卷调查,采用《冠心病合并病证候要素、证候特征及证候病机演变规律临床专家调查问卷（冠心病合并心力衰竭部分）》,选择探索性因子分析（因子分析→主成分分析→症状群）作为统计学手段,得出各阶段中医证候要素,根据应证组合规则确定冠心病合并心力衰竭各阶段的证候类型及特征,并总结各阶段的证候演变规律。2.以“中医疗法,中医治法,中西结合,冠心病合并心衰,冠心病合并心力衰竭”作为主题词,采用主题词与自由词相结合的方式检索自建库以来至2020年,CNKI、CBM、万方、VIP数据库内符合纳排标准的文献,经剔除重复文献并阅读摘要和全文后,筛选出最终纳入的文献进行后续的网状Meta分析,以获得中医治疗冠心病合并心力衰竭的临床常用有效治法及治法之间的疗效差异。3.采用网络药理学分析方法,通过TCMSP、Uniprot数据库检索并筛选“西洋参-黄芪-瓜蒌-薤白-半夏”中每味中药的活性成分,借助Cytoscape软件筛选出其中的关键作用靶点。采用Genecards、OMIM、Digsee、TTD和Drugbank数据库筛选冠心病合并心力衰竭的相关靶点。将二者的交集靶点导入String数据库中进行PPI分析以构建蛋白相互作用网络。在Cytoscape中使用Cytohubba插件得到枢纽基因,在Metascape数据库中对枢纽基因进行KEGG通路分析和GO富集分析,以探索潜在靶点可能具有的生物学功能及通路,从而获得“西洋参-黄芪-瓜蒌-薤白-半夏”治疗冠心病合并心力衰竭的关键活性分子与潜在的分子机制。最终,利用Auto Dock Tools1.5.6软件将得到的药物主要活性成分与筛选出的靶点进行分子对接验证。结果:1.经过对冠心病合并心力衰竭4个阶段逐一进行探索性因子分析得出各阶段证候要素,并根据应证组合原则得出每个阶段的证候类型及特征如下:（1）冠心病合并心力衰竭前心衰阶段包括两个中医证型:心脾两虚证,气虚冲逆证;（2）冠心病合并心力衰竭前临床阶段包括五个中医证型:气阴两虚证,气虚血瘀证,肝脾不调证,湿阻气结证,（肾）阳虚饮停证;（3）冠心病合并心力衰竭临床阶段包括四个中医证型:宗气虚乏证,饮停阻络证,肾虚水泛证,寒饮阻络证;（4）冠心病合并心力衰竭终末阶段包括两个中医证型:喘脱亡阳证,水气凌心证。其中各阶段内,气虚、阳虚贯穿始终,痰饮、瘀血是影响病情转归的重要证候要素。冠心病合并心力衰竭各阶段的证候演变规律如下:（1）进入前心衰阶段:患者初期心功能尚无明显异常,也无心衰的症状和体征,病性多以气虚为主,可因恣食肥甘厚味,或有烟酒嗜癖,或因外感寒邪,劳累体倦,或长日忧思、或郁怒伤肝而影响心、肝、脾的功能,自此步入心力衰竭前心衰期而见心脾两虚、气虚冲逆之证,但病情较轻,易于恢复;（2）由前心衰阶段-前临床阶段:如果在前心衰阶段未对患者实施干预,或患者未曾远离危险因素,病情可发生进展,逐渐由虚性病性发展为本虚标实之证,可见心中气血亏耗渐重,心脏结构已发生改变,气虚累及阴阳,并出现水湿、血瘀等实邪,叠加于原本气虚、气滞之上,使肾中元阳虚弱之象逐渐显露,心阳亏虚情况加重,表现为气阴两虚、气虚血瘀、湿阻气结、（肾）阳虚饮停之证,虽症状增多,牵涉脏腑功能广泛,但病情不至深重,适当干预仍能及时阻止疾病进展;（3）由前临床阶段-临床阶段:在前临床阶段的基础上,如若患者因冠心病或心力衰竭征象未显而未加重视,不予干预,则原有痰饮、水湿、气滞、瘀血等实邪可通过彼此之间相互作用迅速耗伤五脏气血,阻碍水液代谢、精微运化、气机摄纳,病机趋于复杂,进入冠心病合并心力衰竭临床阶段,水饮、痰瘀搏结,气虚更甚,阴阳两虚,实邪难祛,可见宗气虚乏、饮停阻络、肾虚水泛、寒饮阻络之证,并向危重态势发展;（4）临床阶段-终末阶段:此为病情发展最深重或危重时期,患者生活质量极差,阳气殆尽,阴阳水火不相续接,坎离不济,金不从革,木不曲直,中土气机失于斡旋,病情深重,有时时欲脱之象,或至昏睡等浅昏迷症状,此阶段患者心脏结构及功能受损严重,并可呈进行性加重,多器官受累缺血缺氧,故可见各器官功能衰竭甚至休克之症,病情深重,已难转圜。2.网状Meta分析共纳入61个RCT研究,样本量共计5827例,涉及益气+养阴、益气+利水、益气+活血、益气+温阳+利水、益气+温阳、益气+通脉共6种中医治法。网状Meta分析结果显示:（1）在总有效率、左心室射血分数的治疗效果方面,益气+温阳+利水+常规治法为最优治疗方案,结合论文一的调查问卷探索性因子分析结果可知,此种治法可主治冠心病合并心力衰竭前临床期（肾）阳虚饮停证、临床期肾虚水泛证,以及终末期水气凌心证,因此对于本病中后期阶段患者,见左心室射血分数减低,或症见胸痹、心悸、气喘、外周水肿等阳虚水饮内停之证,可使用益气温阳利水之法,有助于改善患者射血分数与临床症状;（2）对于左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、NT-pro BNP的改善而言,益气+养阴+常规治法为最优治疗方案,结合论文一的调查问卷探索性因子分析结果可知,冠心病合并心力衰竭气阴两虚型亦多见于前临床期,常见肝肾阴虚、心肝血虚等阴虚之证,病情较轻,但又可因本虚生标实,出现痰瘀轻证,因此可对此类患者采用益气养阴之法,不仅可补气阴之分,巩固阴气凝敛之用,降低血浆NT-pro BNP水平以改善心功能,缩小心室容积,更寓“阴中求阳”,以防疾病向下一阶段进展出现阴阳皆虚之候;（3）益气+通脉+常规治法可最优增加病患的六分钟步行距离,结合论文一的调查问卷探索性因子分析结果可知,此治法所针对的证候可对应于冠心病合并心力衰竭前临床期气虚血瘀证、湿阻气结证、（肾）阳虚饮停证,临床期饮停阻络证、肾虚水泛证、寒饮阻络证,终末期水气凌心证,此时予以益气通脉之法,可纠正气虚之象,祛除瘀血、痰饮等痹阻经气之邪,恢复脉道畅通,提高患者运动耐量,从而改善其生活质量。以上所得Meta分析结果均有统计学意义,且符合网状Meta分析的预测排序,结果可靠。3.网络药理学分析结果表明,“西洋参-黄芪-瓜蒌-薤白-半夏”具有主要活性作用的关键蛋白有10个,分别为:槲皮素、β-谷甾醇、1,7-二羟基-3,9-二甲氧基紫檀烯、7-O-methylisomucronulatol、刺芒柄花素、黄芩苷、黄芩素、柚皮素、豆甾醇、卡文定碱,可能是西洋参-黄芪-瓜蒌-薤白-半夏中各药物治疗冠心病合并心力衰竭的主要活性成分。通过构建182个共有靶点基因的PPI蛋白互作网络,筛选出前10个核心关键靶点分别为AKT1、TP53、JUN、STAT3、BCL2L1、CDKN1A、CDK2、IL10、CCND1、MYC等。KEGG通路富集分析提示细胞凋亡、AGE-RAGE信号通路极有可能是本研究药物治疗冠心病合并心力衰竭的关键信号通路。GO富集分析结果表明,药物所涉及的分子生物学功能主要包括调控激酶活性、干预配体-受体结合;细胞组分结果提示细胞膜、内质网、线粒体是核心靶点的组织分布和亚细胞分布区域;在生物学过程方面,处方主要影响人体对有毒物质、无机物、脂类、脂多糖的反应,同时在活性氧代谢过程起到一定作用,并能够影响细胞增殖、凋亡等生物过程。分子对接结果显示,药物活性成分与靶点受体蛋白具有较好的结合活性,MMP9与刺芒柄花素结合效果最佳,其次按序为:MMP9与山奈酚、MAPK8与β-谷甾醇、MMP9与β-谷甾醇、VEGFA与刺芒柄花素。结论:1.基于探索性因子分析与主成分分析结果可知,冠心病合并心力衰竭各期病机复杂,证候繁多,诊治之时需根据疾病不同阶段抓住关键证型加以干预。疾病初期病情较浅,尤以本虚为主,但随病情进展而逐渐发生痰、水、瘀互结之证,难以转圜。前心衰期和前临床时期是本病的关键阶段,此时患者的症状不甚明显,亦或出现非心脏疾病证候,但临床施治时如能在此阶段高危人群中把握关键证候要素、证候特征,提纲挈领,在病机尚未形成时遏制态势发展,患者即可良好向愈,延缓疾病进展,有效改善预后及生活质量。2.基于网状Meta分析结果可知,益气温阳利水法、益气养阴法和益气通脉法均为临床常用治法,但三种治法各有侧重,基于论文一的调查问卷探索性因子分析结果可知,益气温阳利水法适用于本病中后期阶段患者,见左心室射血分数减低,或症见胸痹、心悸、气喘、外周水肿等阳虚水饮内停之证;益气通脉法适用于冠心病合并心力衰竭前临床期以及终末期水气凌心证,见患者运动耐量下降、或见气虚、痰瘀痹阻之象;益气养阴法多用于冠心病合并心力衰竭前临床期,此阶段病情较轻,此时加以干预可显著改善患者预后、延缓疾病进程,因此对于此阶段中经检查发现已进展为结构性心脏病但临床未产生明显心力衰竭症状,或者病情处于慢性缓解期的本病患者,应根据所见气阴两虚证候善用益气养阴法治疗,从而有效把握最佳治疗先机。3.基于网络药理学结果可知,导师临床治疗冠心病合并心力衰竭气阴两虚证所用基本方“西洋参-黄芪-瓜蒌-薤白-半夏”具有多组分、多靶点、多通路的治疗特点,能有效改善患者症状,可抗氧化应激、抑制炎性反应,调节血脂,改善心功能,防止心肌与组织细胞损伤;能通过干预细胞凋亡通路减少心肌细胞缺失,通过阻断AGE-RAGE通路延缓心肌纤维化进程。因此本方可通过上述机制有效逆转心室重构,纠正心室代偿性增大,恢复心肌组织顺应性、降低僵硬度,防止病情向疾病下一阶段进展,可作为冠心病合并心力衰竭关键过渡阶段的良好基础方。此外,在临证之时,还应注意根据患者症状结合本基础方适当给予活血、化痰类中药,方可减轻患者痰瘀轻证,资助本方延缓疾病进程之功。4在冠心病合并心力衰竭的证候类型-治则治法-处方用药诊疗思维过程中应重视气阴两虚证-益气养阴法-参芪瓜蒌薤白半夏汤。本文通过多中心大样本临床专家调查问卷得出结论,气阴两虚证是冠心病合并心力衰竭前临床期的临床常见证候,且为本病承上启下的关键阶段,接着采用网状Meta分析结果证实益气养阴法是本病临床常用中医治法,可通过改善患者左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、NT-pro BNP水平来延缓疾病进程、扭转疾病转归,最后经网络药理学结合分子对接技术验证了导师临床所用治疗本病气阴两虚证基本方“西洋参-黄芪-瓜蒌-薤白-半夏”的活性成分能与疾病蛋白稳定结合,从而为本病的证候类型-治则治法-处方用药诊疗过程提供了思路与借鉴。