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在我国,2型糖尿病治疗药物盐酸二甲双胍有许多仿制品种,仿制药是否与原研药物达到生物等效和临床等效,对于医药工作者和患者都是一个关键问题。2015年,中国食品药品监督管理局(CFDA)发布了《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,要求仿制制剂上市前必须通过溶出度一致性和生物等效性试验验证,然而,以原研药为参比溶出度与生物等效的仿制制剂是否也可达到同等疗效,仍为目前热议话题。为解决这一问题,本文通过设计体外溶出/释放度评价与体内生物等效性与药效学研究,比较了国内二甲双胍仿制制剂与原研药格华止之间的一致性。目的:本研究通过比较研究二甲双胍原研药与仿制制剂的外观性状、体外溶出/释放度、生物等效性和药效学特征,探究国内仿制制剂是否与原研药的体外溶出/释放行为无差异,是否可达到生物等效,以及是否疗效相当,为临床用药提供依据。方法:本研究首先采集了 46种上市的二甲双胍制剂,以及3种二甲双胍普通和缓释仿制制剂,分别进行片剂外观和体外溶出/释放行为的评价,并选择其中1种仿制片剂与原研片剂进行体内药代动力学和药效学的比较。在体外溶出/释放度试验中,以转篮法为溶出/释放度测定方法测定不同制剂不同时间的溶出/释放度变化,绘制随时间变化的溶出/释放曲线。通过比较溶出/释放曲线参数和f2值来比较体内溶出/释放度的一致性。选取其中体外溶出度差别较大的一种仿制制剂与原研制剂在自发2型糖尿病动物模型ZDF大鼠上进行生物等效性试验,给予大鼠相同剂量(180 mg·kg-1·d-1)的原研制剂和仿制制剂,根据血药浓度随时间的变化绘制药-时曲线,将计算得到的药代动力学参数AUC0-t、AUC0-∞和Cmax经对数转换后进行ABE等效性分析得到F值,继而通过比较F值来判定仿制药原研药的生物等效性。在药效学试验中,通过单次或长期(6周)给予大鼠不同剂量的原研或仿制制剂,来比较不同制剂药效学指标血糖、血脂、胰岛素和HOMA-IR的差异,从而验证原研制剂和仿制制剂的药效学等效性。结果:①外观性状考察:在46种二甲双胍仿制片剂中,有4个品种的药物在外观性状方面不符合《药典》(2015版)规定。②体外溶出/释放度试验:三种二甲双胍普通片剂与原研制剂的体外溶出行为有一定差异(f2值分别为42.38%,49.30%和62.2%),三种二甲双胍缓释片剂与原研制剂的体外释放行为较为相似(f2值分别为54.95,55.17%和67.42%)。③生物等效性试验:被选取的仿制制剂与原研制剂在药代动力学上有一定的差异,对AUC0-t、AUC0-∞Cmax进行ABE等效性分析,F值分别为138.6%,116.2%和128.7%。④体内药效学试验:盐酸二甲双胍原研制剂(300 mg/kg·d)比仿制制剂(300 mg/kg·d)在改善血糖、降低体重和血胰岛素方面均有优势。其中,ZDF大鼠的空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)原研制剂比仿制制剂多降低5.9±4.07mmol/L,糖化血清蛋白(Glucosylated Serum Protein,GSP)多降低 0.09±0.26 mmol/L,体重 11.83±6.87g,血胰岛素0.56±1.18μg/L。除此之外,原研药与仿制品相比,更有效提高HDL-C。尽管相较于原研制剂,仿制制剂的溶出速度快,药物暴露量大,但其没有展现出更好的降糖效果。结论:在外观、体外溶出/释放度一致性、生物等效性和药效学等方面,二甲双胍仿制制剂与原研药均有差异,且具有良好体外溶出结果和药代动力学参数的制剂并不一定具备良好的体内药效。因此,对于仿制药的一致性评价不应局限于单一的评价方式,应考虑多种评价方式,尤其是仿制制剂的药效学。