随着社会的快速发展和人类经济生活水平不断提高,肥胖和超重人口不断增加,肥胖已成为人们不得不面对和解决的严重卫生问题之一。运动是人们公认的安全有效的减肥办法之一,同时寻找安全、有效的药物治疗肥胖也至关重要。FTO是与肥胖有关的基因,众多研究也已发现FTO单核苷酸多态性与肥胖高度相关,FTO参与机体糖脂代谢及能量代谢并发挥重要作用。恩他卡朋是FTO基因特异性抑制剂,能够抑制FTO表达;有关研究也表明运动能够调控FTO表达。该研究采用恩他卡朋联合运动的干预方式,研究其对肥胖小鼠生理生化相关指标、肝脏糖脂代谢及下丘脑m6A甲基化和FTO表达的影响,评价药物联合运动干预对肥胖改善的效果。主要研究内容和结果如下:（1）恩他卡朋联合运动对肥胖小鼠生理生化影响研究。高脂饲料诱导建立肥胖小鼠模型,分为肥胖组（OB）、恩他卡朋组（ENT）、运动组（EX）及恩他卡朋联合运动组（ENT-EX）,并设置普通对照组（CK）。采用恩他卡朋联合运动的方式进行干预,实验周期为5周,检测小鼠体重、体脂、血脂、血糖、血清AST和ALT、肝脏TG和TC水平,观察肝脏组织形态变化。结果显示:恩他卡朋联合运动干预后,肥胖小鼠体重与体脂含量显著降低;血清TG、TC和LDL-C水平显著降低,HDL-C水平显著升高;血糖水平显著下降;血清AST和ALT水平显著降低。恩他卡朋联合运动干预后,肝脏TG、TC水平显著降低。肝脏HE切片显示OB组肝脏组织病变较为严重,在ENT组、ENT-EX组及EX组切片中这种现象明显改善。结果表明:恩他卡朋联合运动干预对肥胖小鼠有显著的减重降脂作用,改善血脂水平和肝脏脂质累积,并对肝损伤有一定的保护作用。（2）恩他卡朋联合运动对肥胖小鼠肝脏糖脂代谢的影响研究。荧光定量PCR和蛋白免疫印迹检测肝脏FTO、AMPK及糖脂代谢相关基因mRNA和蛋白表达水平。结果显示:恩他卡朋联合运动干预后,肝脏FTO基因mRNA和蛋白表达均显著降低;肝脏AMPK与p-AMPK蛋白表达水平均显著升高。肝脏脂质合成相关基因Fas、SREBP-1c、CD36、ACC基因mRNA和蛋白表达均显著降低;肝脏脂肪酸氧化相关基因ACO、CPT-1、PPARα基因mRNA表达均显著升高;EX组ACO蛋白表达显著升高,ENT组与ENT-EX组CPT-1蛋白表达显著升高,PPARα蛋白表达则在各组间无显著性差异。恩他卡朋联合运动干预后,肥胖小鼠肝脏糖异生相关基因G6P、PEPCK基因mRNA与蛋白表达均显著降低;肝脏葡萄糖转运蛋白GLUT4基因mRNA与蛋白表达显著升高。结果表明:恩他卡朋联合运动干预可能是通过抑制FTO表达来激活AMPK通路,进一步影响肝脏糖脂代谢基因表达从而调控肝脏代谢。（3）恩他卡朋联合运动对肥胖小鼠下丘脑FTO表达及m6A甲基化影响的初步研究。RNA m6A甲基化试剂盒检测下丘脑m6A甲基化水平,荧光定量PCR和蛋白免疫印迹检测下丘脑FTO表达。结果显示:恩他卡朋联合运动干预后,小鼠下丘脑m6A甲基化水平基本无影响,各组间无显著性差异;下丘脑FTO基因mRNA与蛋白表达均显著降低。结果表明:恩他卡朋和运动干预可能通过抑制下丘脑FTO表达来减轻肥胖小鼠的体重。综上所述,恩他卡朋联合运动干预能够抑制肥胖小鼠肝脏FTO表达,激活AMPK通路,调节肝脏糖脂代谢相关基因表达,还可下调小鼠下丘脑FTO表达,最终达到改善肝脏糖脂代谢紊乱,降低肥胖小鼠体重和脂肪含量的效果。本研究为药物联合运动干预对肥胖的改善效果奠定基础,为治疗肥胖和开发功能性药物提供理论和实验依据。