【摘 要】
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目的:本文研究的第一部分是大黄素对寨卡病毒（ZIKV）体内外效应及其机制的研究。第二部分为阿比朵尔对ZIKV体内外效应及其机制的研究。为后续研发新型抗ZIKV药物和临床治疗ZIKV提供细胞水平和动物水平的理论和实验依据。方法:（1）通过MTT法评估大黄素对A549细胞毒性。将大黄素通过预防、抗生物合成、抗侵入和抗吸附四种方式处理ZIKV感染的A549细胞,采用实时定量PCR检测ZIKV NS5基因
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目的:本文研究的第一部分是大黄素对寨卡病毒（ZIKV）体内外效应及其机制的研究。第二部分为阿比朵尔对ZIKV体内外效应及其机制的研究。为后续研发新型抗ZIKV药物和临床治疗ZIKV提供细胞水平和动物水平的理论和实验依据。方法:（1）通过MTT法评估大黄素对A549细胞毒性。将大黄素通过预防、抗生物合成、抗侵入和抗吸附四种方式处理ZIKV感染的A549细胞,采用实时定量PCR检测ZIKV NS5基因和相关抗病毒基因的表达,蛋白免疫印迹法和间接免疫荧光法检测ZIKV包膜蛋白表达。本研究还通过组织病理和免疫组化探索大黄素对乳鼠病毒性脑炎模型的药效学研究。（2）通过MTT法评估阿比朵尔对A549细胞毒性。通过预防和抗生物合成方式阿比朵尔处理ZIKV感染的A549细胞,实时相对定量PCR检测ZIKV NS5基因和相关抗病毒基因的表达。蛋白免疫印迹法和间接免疫荧光法检测ZIKV包膜蛋白表达。通过组织病理和免疫组化探索阿比朵尔对乳鼠病毒性脑炎模型的药效学研究。结果:（1）大黄素对A549细胞的半数细胞毒性浓度CC50为31.93μM。大黄素具有预防体外ZIKV的作用,半数有效浓度EC50为1.25μM,大黄素具有抗ZIKV生物合成的作用,半数有效弄浓度EC50为1.59μM,且药物处理组与病毒对照组均表现出显著性差异。大黄素通过预防和抗生物合成方式抑制ZIKV NS5基因和包膜蛋白（e）的表达。大黄素不具有抗ZIKV吸附和侵入的作用,且不具统计学差异。大黄素上调ZIKV感染A549细胞中IFN-β、IL-28、IL-29、STAT-1、STAT-2、IFITM-3、ISG-15和APOBEC3G的表达。大黄素抗ZIKV作用与Ⅰ型和Ⅲ干扰素介导的免疫反应有关。大黄素通过治疗和预防治疗两种方式灌胃颅内感染ZIKV乳鼠,具有抑制乳鼠颅内病毒复制,减轻脑部病理损伤,延迟乳鼠发病时间,改善乳鼠健康状况和提高存活率的作用。（2）阿比朵尔对A549细胞的半数细胞毒性浓度CC50为25.43μg/ml。阿比朵尔具有预防体外ZIKV的作用,半数有效浓度EC50为0.46μg/ml,阿比朵尔具有抗ZIKV生物合成的作用,半数有效弄浓度EC50为0.28μg/ml,且药物处理组与病毒对照组均表现出显著性差异。阿比朵尔上调ZIKV感染A549细胞中IFN-β、IL-28、IL-29、STAT-1、STAT-2、IFITM-3、和APOBEC3G的表达。阿比朵尔抗ZIKV与Ⅰ型和Ⅲ干扰素介导的免疫反应有关。阿比朵尔通过治疗和预防治疗两种方式灌胃颅内感染ZIKV乳鼠,抑制乳鼠脑部病毒复制,减缓脑部病理学改变,延迟乳鼠发病时间,减轻病症,提高存活率。结论:（1）大黄素体外通过预防和抗生物合成方式抗ZIKV,不具有抗ZIKV吸附和侵入的作用。大黄素通过Ⅰ型和Ⅲ型干扰素介导的免疫反应通过JAK-STAT信号通路调节细胞因子起到抗病毒作用。大黄素对ZIKV颅内感染乳鼠具有保护作用（2）阿比朵尔具有体内外抗ZIKV的作用,抑制乳鼠脑内病毒表达,提高存活率。阿比朵尔抗ZIKV的机制与Ⅰ型和Ⅲ型干扰素介导的免疫反应有关。
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