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该课题利用结肠定位释药原理,采用pH敏感包衣或和缓释包衣相结合,研制5-FU的结肠定位释药小丸.以EudragitS100水分散体为pH敏感包衣材料,完全采用水性包衣工艺,使用自制的微型流化床包衣设备,制备了pH敏感型结肠定位释药小丸,考察了影响释药的因素.最佳处方为:TEC为增塑剂,用量为聚合物的40﹪,EudragitS100材料包衣增重26.7﹪.该小丸在经历2hr0.1mol.L<-1>HCl和2hr pH6.8磷酸盐缓冲液后均几乎不释药,当介质pH变为7.5后,微丸呈脉冲释药,这保证了小丸在胃及小肠中上部不释药,至回盲部完全释药,避免全身吸收,减轻副作用.由于结肠癌分布范围很广,从回盲部至直肠都有.5-FU若在回盲部"爆破"释放,可以被快速吸收,有可能不利于分布于结肠后段的癌肿的治疗,因此,该文又设计了pH敏感结合缓释型包衣小丸,使系统在回盲部开始缓慢释药,保证药物能够分布到结肠各部位.以乙基纤维素水分散体Surelease为内层缓释包衣材料,Eudragit S100为外包衣层材料,最佳处方为:乙基纤维素层增重5.8﹪,Eudragit S100层增重37.6﹪.为考察5-FU结肠定位释药小丸在体内的定位释药特性及药代动力学,建立了简单、快速、灵敏的反相高效液相法分别测定大鼠血浆和结肠内容物中5-FU浓度.采用内标法测定血浆中的药物浓度,标准曲线方程为C=-8.498+793.1Q(r= 0.9996),方法平均回收率为100.5±1.594﹪;提取平均回收率为97.78±1.475﹪,天内和天间精密度(RSD)均小于3﹪;外标法测定结肠内容物中的药物含量,标准曲线方程为C=-0.03966+0.01478A(r=0.9996).方法平均回收率为99.05±2.05﹪;提取平均回收率为96.09±2.57﹪,天内和天间精密度(RSD)均小于2﹪.考察了口服给药后小丸在大鼠消化道分布、消化道中小丸药物含量以及大鼠结肠内容物药物浓度.实验表明,大鼠口服5-FU载药小丸(未包衣)后,未在结肠检测到药物,口服pH敏感型包衣小丸和pH敏感结合缓释型包衣小丸后,在0~4hr内,结肠内容物中均未检测到5-FU,4~16hr内,在结肠内容物中可检出药物,二者在结肠中的药物含量最高可分别达到投药量的66.74﹪和89.46﹪.测定载药小丸和pH敏感结合缓释型包衣小丸经大鼠口服后血药浓度.采用3p87软件处理,大鼠口服载药小丸后T<,max>,C<,max>和AUC<,0-∝>分别为0.5hr, 806.2ng.mL<-1>和527.2 hr.ng.mL<-1>.发现pH敏感结合缓释型包衣小丸与载药小丸相比可减少药物的体内吸收,提高结肠部位局部治疗的药物浓度,从而减少不良反应,实现5-FU口服后结肠靶向给药.