【摘 要】
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目的:探寻炎性相关抑郁症患者肠道菌群以及益生菌对小鼠行为及免疫功能的影响,为炎性相关抑郁症的防治提供新的理论依据。方法:实验分为2阶段:第1阶段:通过将炎性相关抑郁症患者、非炎性抑郁症患者、健康受试者的肠道菌群定植于“伪无菌”小鼠,分析其相关指标。第2阶段:对炎性相关抑郁症小鼠进行益生菌干预,分析其相关指标。1.实验小鼠的分组:阶段1:雄性（C57BL/6J）小鼠,随机分为:炎性相关抑郁症组（21
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目的:探寻炎性相关抑郁症患者肠道菌群以及益生菌对小鼠行为及免疫功能的影响,为炎性相关抑郁症的防治提供新的理论依据。方法:实验分为2阶段:第1阶段:通过将炎性相关抑郁症患者、非炎性抑郁症患者、健康受试者的肠道菌群定植于“伪无菌”小鼠,分析其相关指标。第2阶段:对炎性相关抑郁症小鼠进行益生菌干预,分析其相关指标。1.实验小鼠的分组:阶段1:雄性（C57BL/6J）小鼠,随机分为:炎性相关抑郁症组（21只）、非炎性相关抑郁症组（7只）、健康组（7只）、空白组（7只）。阶段1实验结束后,炎性相关抑郁症组（14只）随机分2组,益生菌干预组（7只）,生理盐水干预组（7只）。2.模型小鼠制备:（1）“伪无菌”小鼠制备:使用抗生素广泛清除除空白组外的3组小鼠的肠道菌群。抗生素通过灌胃和饮用水的方法给药,连续给药10天。（2）“人源化”小鼠模型制备:最后一次抗生素灌胃结束48h后,除空白组外3组同一时间分别进行粪菌移植。粪菌移植时间为3周。3.行为学测试:每周末记录小鼠体重,观察体重变化。在实验第1和第2阶段结束时,进行行为学测试。行为学测试包括:糖水偏好实验、旷场实验和悬尾实验。4.标本采集:采集小鼠血液、脑组织和粪便标本。5.酶联免疫吸附实验:检测小鼠血清中相关炎性指标。6.实时荧光定量PCR:检测小鼠海马中相关炎性指标。7.肠道菌群分析:对小鼠粪便样本进行16S r RNA测序,分析其肠道菌群丰度、多样性以及差异菌群。8.对肠道菌群、海马炎性指标和行为学进行相关性分析。结果:1.行为学结果:粪菌移植后,炎性相关抑郁症小鼠表现出抑郁样行为。非炎性相关抑郁症小鼠较健康组无明显改变。经益生菌干预后,炎性相关抑郁症小鼠抑郁样行为得到改善。非炎性抑郁症组、健康组和空白组小鼠较炎性相关抑郁症组小鼠体重明显增加（P<0.05）,经益生菌干预后炎性相关抑郁症组小鼠体重较前增加（P<0.05）;炎性相关抑郁症组小鼠糖水偏好百分比低于非炎性抑郁症组、健康组和空白组小鼠糖水偏好百分比（P<0.05）,经益生菌干预后的炎性相关抑郁症组小鼠的糖水偏好百分比较前增加（P<0.05）。旷场实验中,炎性相关抑郁症组小鼠与非炎性抑郁症组、健康组和空白组小鼠相比活动轨迹减少,总运动距离和中央区域运动距离减少（P<0.05）。经益生菌干预后的炎性相关抑郁症组小鼠活动轨迹增加、总运动距离和中央区域运动距离较前增加（P<0.05）。悬尾实验中,炎性相关抑郁症组、非炎性抑郁症组、健康组、空白组4组间不动时间无显著差异。经益生菌干预后的炎性相关抑郁症组小鼠不动时间减少（P<0.05）。2.肠道菌群分析:（1）物种组成分析:门水平:拟杆菌门、变形菌门的相对丰度在炎性相关抑郁症组小鼠的肠道菌群中升高,而厚壁菌门的相对丰度下降;科水平:拟杆菌科、肠杆菌科的相对丰度在炎性相关抑郁症组小鼠的肠道菌群中升高,而乳酸菌科、瘤胃菌科的相对丰度下降;属水平:拟杆菌属、志贺氏菌属相对丰度在炎性相关抑郁症组小鼠的肠道菌群中升高,乳杆菌属、瘤胃球菌属相对丰度下降。（2）Alpha多样性和Beta多样分析:炎性相关抑郁症组小鼠与健康组小鼠相比,肠道菌群Alpha多样性差和Beta多样性存在显著差异。（3）线性判别效应分析（Linear discriminant analysis effect size,LEf Se）显示:炎性相关抑郁症组小鼠肠道菌群中拟杆菌科和拟杆菌属明显升高,健康组小鼠肠道菌群中梭菌纲和梭菌目明显升高。3.血清学炎性指标检测结果:炎性相关抑郁症组小鼠血清中炎性指标C反应蛋白（C-response protein,CRP）水平较非炎性抑郁症组、健康组和空白组小鼠水平升高（P<0.05）,白介素-1（Interleukin-1,IL-1）、IL-6、前体半胱氨酸酶-1（Caspase-1）、NLRP3炎症小体和肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）无显著差异（P>0.05）。经益生菌干预后的炎性相关抑郁症组小鼠血清中CRP水平较前降低（P<0.05）,IL-1、IL-6、Caspase-1、NLRP3炎症小体和TNF-α水平无显著差异（P>0.05）。4.海马炎性指标检测结果:炎性相关抑郁症组小鼠的海马中NLRP3炎症小体、Caspase-1和IL-1β的水平较非炎性抑郁症组、健康组和空白组小鼠显著升高（P<0.05）,经益生菌干预后的炎性相关抑郁症组小鼠上述炎性指标较前降低（P<0.05）。5.肠道菌群、海马炎性指标和行为学相关性分析:梭菌与拟杆菌呈负相关;拟杆菌与行为学呈负相关;海马炎性指标与行为学呈负相关。结论:1.炎性相关抑郁症患者肠道菌群可诱发小鼠抑郁样行为,并影响小鼠血清及脑组织炎性因子水平。2.酪酸梭菌可改善小鼠抑郁样行为,并且可以降低小鼠血清及脑组织炎性因子水平。
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