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背景根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据,乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤,其年度新增人数达到了 230万,首次超过肺癌成为全球新增发病人数最多的癌症。乳腺癌现在是中国妇女最常见的癌症,是与癌症相关的第六大死亡原因。目前的乳腺癌治疗,是以手术治疗为主,再辅以放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等的综合治疗。程序性细胞死亡因子4（PDCD4）在包括乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和皮肤癌在内的多种癌症中的表达经常下调。PDCD4过表达抑制细胞增殖,而敲除PDCD4基因促进细胞增殖。PDCD4对肿瘤发生的抑制作用被认为是通过抑制一系列与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和转移相关的基因的翻译来实现的。应激激活蛋白激酶相互作用蛋白1（SIN1）是mTORC2的重要组成部分,也是AKT途径的关键调节因子,PDCD4具有调节AKT活性的特点。组织芯片技术（TMA）是指在完整的石蜡标本中选取部分肿瘤位置,将多个样本按照一定的顺序在受体蜡块上依次排列之后进行切片和分析的技术。这项技术具有前所未有的标准化程度。目前尚无研究证明PDCD4及SIN1在乳腺癌中是否存在联系,以及是否在同一通路中对于乳腺癌患者的病理特点及临床预后起作用。目的研究PDCD4和SIN1与乳腺癌的临床病理参数的关系及对生存预后的影响。本研究希望能够寻找治疗乳腺癌新的靶点,并为乳腺癌的预后判断提供新的方向。材料与方法本研究选择了 2008年12月到2012年9月在山东大学齐鲁医院乳腺外科同一治疗组行手术治疗的共计327例乳腺癌病人,所有病例采取的手术方式为乳腺癌改良根治术或根治术,收集纳入研究的患者的临床资料与病理结果。肿瘤组织标本均取自于患者的手术过程中。所有纳入研究的病例均进行了电话随访,随访截止时间为2021年1月。将所有石蜡组织制备成为组织芯片后进行切片,切片后用PDCD4抗体及SIN1抗体进行免疫组织化学染色。根据染色强度和染色细胞的阳性率共同判定蛋白表达为阳性或阴性。统计组织类型、分子亚型、组织学分级、T分期、pN分期、pTNM分期、Ki-67阳性率等临床病理资料。临床病理参数与PDCD4及SIN1的表达的关系使用Pearsonχ2检验,PDCD4与SIN1的表达是否相关使用Spearman秩相关性分析,用Kaplan-Meier法对年龄、组织类型、分子亚性、组织学分级、Ki-67阳性率、T分期、pN分期、pTNM分期、PDCD4表达、SIN1表达对于乳腺癌患者的总生存情况进行单因素分析。P<0.05时认为差异有统计学意义。结果1.327例乳腺癌患者中,183例年龄小于50岁,144例年龄大于或等于50岁。PDCD4和SIN1与年龄的关系差异无统计学意义（P=0.751,P=0.903）;年龄分组对于PDCD4和SIN1的共同表达差异无统计学意义（P=0.450）。2.浸润性癌259例,浸润性癌合并原位癌38例,原位癌30例。浸润性癌的PDCD4缺失率大于原位癌,差异存在统计学意义（P=0.022）,其余组间差异无统计学意义（P>0.05）,SIN1表达阳性率与乳腺癌组织学类型的差异无统计学意义（P>0.05）;浸润性癌PDCD4（-）SIN1（+）比例高于原位癌,差异有统计学意义（P=0.027）,其余组织学类型对于PDCD4和SIN1的共同表达差异无统计学意义（P=0.450）。3.Luminal A型乳腺癌80例,Luminal B型乳腺癌119例,Her-2阳性乳腺癌61例,三阴性乳腺癌67例。PDCD4缺失率在Luminal A型、Luminal B型、三阴性及Her-2阳性乳腺癌中依次增高,差异有统计学意义（P=0.000）;SIN1阳性率在Luminal A型、Luminal B型、三阴性及Her-2阳性乳腺癌中依次增高,差异有统计学意义（P=0.005）;PDCD4（-）SIN1（+）比例在Luminal A型、Luminal B型、三阴性及Her-2阳性乳腺癌中依次增高,差异有统计学意义（P=0.000）。4.含有乳腺浸润性导管癌成分的共有264例,组织学分级为Ⅰ级11例,Ⅱ级184例,Ⅲ级69例。PDCD4缺失率在Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级乳腺癌中依次增高,差异有统计学意义（P=0.000）;SIN1阳性率在Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级乳腺癌中依次增高,差异有统计学意义（P=0.011）;PDCD4（-）SIN1（+）比例在Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级乳腺癌中依次升高,差异有统计学意义（P=0.009）。5.原位癌（Tis）30例,T分期为T1期或T2期291例,T分期为T3期6例。T1/T2期乳腺癌的PDCD4缺失率高于原位癌,差异存在统计学意义（P=0.026）,其余组间差异无统计学意义（P>0.05）,SIN1表达阳性率与T分期无统计学差异（P>0.05）;T1/T2期乳腺癌PDCD4（-）SIN1（+）比例高于原位癌,差异有统计学意义（P=0.035）,其余T分期对于PDCD4和SIN1的共同表达差异无统计学意义（P=0.059）。6.病理学淋巴结分期为N0/N1期271例,病理学淋巴结分期为N2/N3期56例。PDCD4及SIN1与pN分期差异无统计学意义（P=0.602,P=0.751）;pN分期对于PDCD4和SIN1的共同表达差异无统计学意义（P=0.661）。7.病理学TNM分期为0期30例,Ⅰ期及Ⅱ期238例,Ⅲ期59例。Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌的PDCD4缺失率高于原位癌,差异存在统计学意义（P=0.020）,其余组间差异无统计学意义（P>0.05）,SIN1表达阳性率与pTNM分期无统计学差异（P>0.05）;Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌PDCD4（-）SIN1（+）比例高于原位癌,Ⅲ期乳腺癌PDCD4（-）SIN1（+）比例高于原位癌,差异有统计学意义（P=0.036,P=0.039）,其余pTNM分期对于PDCD4和SIN1的共同表达差异无统计学意义（P=0.086）。8.Ki-67阳性率<14%的乳腺癌94例,Ki-67阳性率≥14%的乳腺癌228例。Ki-67阳性率≥14%的乳腺癌PDCD4缺失率高,SIN1阳性率高,差异有统计学意义（P=0.007,P=0.003）;Ki-67 阳性率≥ 14%组 PDCD4（-）SIN1（+）比例高于Ki-67阳性率<14%组,差异有统计学意义（P=0.001）。9.327例乳腺癌患者的中位随访时间118个月,共随访到死亡病例35例,总生存率为89.3%。其中N分期高、TNM分期高,SIN1表达阳性预示着更差的总生存率（P=0.000,P=0.000,P=0.043）;其余年龄、组织学类型、分子亚型、组织学分级、T分期、Ki-67表达阳性率、PDCD4表达均与患者的总生存率无关（P>0.05）。10.PDCD4及SIN1表达均为阳性的乳腺癌共有123例（37.6%）,PDCD4及SIN1表达均为阴性的有28例（8.6%）,PDCD4表达阴性且SIN1表达阳性的有87例（26.6%）,PDCD4表达阳性且SIN1表达阴性的有89例（27.2%）。PDCD4表达与SIN1表达呈负相关关系（r=-0.176,P=0.001）。结论1.PDCD4在乳腺癌中表达缺失,恶性程度越高、增殖越活跃,缺失率越高;SIN1在乳腺癌中的表达上调,恶性程度越高、增殖越活跃,表达阳性率越高;2.PDCD4与SIN1在乳腺癌中的表达存在较弱的负相关关系;3.SIN1表达阳性、N分期高、TNM分期高的乳腺癌患者的预后较差;4.SIN1可以做为评估乳腺癌患者预后的重要因素。