NMDA型谷氨酸受体是一种重要的兴奋性氨基酸受体,其在维持神经元的正常兴奋性中起着重要作用。然后,在脑脊髓缺血以及一些神经退行性疾病中,NMDA受体会被过度激活,激活的NMDA受体通道对钙离子有很高的通透性,会在短时间内引发钙超载,进而激活一系列损伤性的信号传导通路,最终导致神经元损伤乃至死亡。研究表明NMDA受体拮抗剂能够有效对抗谷氨酸所介导的兴奋性神经毒性,为上述疾病的治疗带来了希望。然而许多临床前研究阶段有效的药物,由于副作用突出以及难以透过血脑屏障等因为而限制了其应用。　　 甾体是一类带有四个疏水环结构的化合物,具有良好的脂溶性,较容易通过血脑屏障,有望为神经系统疾病的治疗带来希望。我们在研究中发现胆固醇的内源性代谢产物胆甾三醇cholestane-3β,5α,6β-triol(Triol)能够有效对抗谷氨酸引起的包括脊髓运动神经元在内的多种神经元损伤,体内给予Triol能够明显改善脊髓缺血所引起的脊髓运动神经元损伤。进一步实验我们发现Triol能够剂量依赖性地降低谷氨酸引起的胞浆钙浓度的升高,膜片钳实验也显示Triol能够有效抑制NMDA受体介导的内向钙电流,以上结果均提示Triol对NMDA受体的负性调节作用。最后,我们用转染的NMDA受体进一步证实了Triol能够负性调节NMDA受体这一推论。　　 Triol既然是一内源性小分子,其对生物体而言应该有着某种重要的生理意义或者病理生理意义。实验中我们发现Triol在脊髓短暂缺血后浓度有显著的升高,并且呈现明显时间依赖关系。使用Trip的特异性抑制剂可以明显降低Triol的浓度升高,并且可以取消缺血预处理的脊髓保护作用。结合体内外以及机制研究部分的证据,不难得出“机体通过升高Trip浓度来抑制过度激活的NMDA受体”这一结论。　　 综上所述:我们的研究发现内源性小分子cholestane-3β,5α,6β—triol能够通过负性调节NMDA受体保护神经元。