研究背景:术后慢性疼痛是困扰乳腺癌患者最常见的临床问题之一,在术后10年里约有1/3的乳腺癌患者出现慢性疼痛。目前乳腺癌患者术后5年生存率已经超过90%,因此越来越多的患者将面临术后慢性疼痛的威胁。尽管阿片类药物在慢性疼痛中的效果让人满意但长期的安全性尚有待商榷。因此,如何更好地预防和缓解乳腺癌术后慢性疼痛成为目前研究的焦点。疾病预测模型可用于测算出一个患者的患病概率,临床医生可据此为该患者提供针对性的预防和干预措施,从而减少疾病的发生或减轻严重程度。既往前瞻性队列研究发现年龄、体重、术前心理症状、术式和术后急性疼痛程度等均为乳腺癌术后慢性疼痛的危险因素,基于这些危险因素所构建的预测模型可得到较高的预测概率。但受地域、种族、饮食等因素影响,预测模型的外推受到一定限制。如果能通过加入某些能弥补上述缺点而又无创易得的因素（如肠道菌群特征）来提高模型的预测能力,将会让更多患者受益。肠道菌群是人体内肠道菌群是一个复杂、庞大的微生物系统,在长期进化中与人类形成了紧密的联系。既往有研究表明肠道菌群与不同类型的疼痛关系密切,也被证实在某些疾病中具有诊断和预测潜力。目前,关于术前肠道菌群特征对术后慢性疼痛是否均有预测作用尚未见报道。探讨术后慢性疼痛的发病机制可以增加对疼痛的深入了解并为临床预防和治疗提供新的干预靶点。神经病理性疼痛在乳腺癌术后慢性疼痛中占比最高、治疗最棘手。脊髓小胶质细胞通过神经元-胶质相互作用在中枢敏化和神经性疼痛的发展中发挥重要作用。外周神经损伤能明显导致脊髓背角小胶质细胞的激活,在神经病理性疼痛中发挥重要作用。PPAR-γ是一类由配体激活的核转录因子,在小胶质细胞向抗炎型（M2型）极化的过程中发挥重要作用,而且在炎性疼痛中通过募集M2型巨噬细胞产生镇痛效应。在神经病理性疼痛中,脊髓水平的PPAR-y受体激活以后可以减轻疼痛程度,同时抑制脊髓背角小胶质细胞的活化程度,可见PPAR-γ-小胶质细胞极化通路参与了疼痛的发生。目前,关于关于肠道菌群是否能通过调节脊髓PPAR-γ-小胶质细胞极化通路参与神经病理性疼痛的发生尚无报道。研究方法:本研究分为临床研究和动物实验两部分。首先我们设计了一个前瞻性队列嵌套的病例对照研究,利用16s rRNA测序分析两组患者术前肠道菌群特征的差异性。利用逻辑回归分析,以慢性疼痛为结局,以既往报道的乳腺癌术后慢性疼痛危险因子做自变量构建预测模型。将两组的术前差异菌群加入传统预测模型,检测模型的预测能力是否得到提高。动物实验的目的是为了说明术前肠道菌群与术后慢性疼痛的因果关系并探讨相关机制。由于乳腺癌术后慢性疼痛的致病因素繁多且机制复杂,目前尚无专门用于这一疾病的动物模型,我们选择发病率最高、临床治疗效果最差的神经病理性疼痛来进一步探讨。基于流行病学调查并根据导致乳腺癌术后神经病理性疼痛的解剖基础,我们采用的是周围神经损伤导致的神经病理性疼痛模型（SNI）。在粪菌移植实验之后造模,检测造模前后不同时间段的机械痛阈、术后脊髓的小胶质细胞活化和PPAR-γ的表达。结果:临床研究共纳入203位受试者,最终66名患者罹患术后慢性疼痛（CPP组）,在剩余的未发生慢性疼痛的患者中通过倾向性匹配分析以年龄和体重指数为匹配对象筛选出66名患者组成对照组。通过16s rRNA测序分析我们发现CPP组患者术前肠道菌群在各水平都与对照组有明显差异。我们利用既往报道的乳腺癌术后慢性疼痛危险因素构建了临床预测模型,然后分别将两组在科和属水平的差异菌群放入模型中,发现术前肠道菌群特征能提高传统预测模型的预测能力。动物实验中,与对照组小鼠比,接受CPP患者术前粪便样本的小鼠术后机械痛敏明显增加,术后14天脊髓小胶质细胞的活化增强,同时脊髓的PPAR-γ和Arg-1（M2型脊髓小胶质细胞的标志物）表达减少。结论:术前肠道菌群能预测乳腺癌术后慢性疼痛的发生,可能通过调节脊髓PPAR-γ-小胶质细胞极化通路参与术后慢性疼痛的发生。肠道菌群可作为临床上防治乳腺癌术后慢性疼痛的靶点。