【摘 要】
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随着新一代测序技术的快速发展,外显子组测序越来越多的应用于各种人类遗传疾病致病基因的筛查。病理性近视是致盲的主要原因之一,遗传学因素在病理性近视的发生发展过程中具有重要作用。我们对56例分布于10个病理性近视家系样本及29例独立样本进行全外显子区域捕获并测序,成功筛选到基因PAMY1在4个病理性近视家系及1例散发病人中发生突变。以上变异均为杂合突变,且在590例正常人对照及常见公共数据库中均未出现
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随着新一代测序技术的快速发展,外显子组测序越来越多的应用于各种人类遗传疾病致病基因的筛查。病理性近视是致盲的主要原因之一,遗传学因素在病理性近视的发生发展过程中具有重要作用。我们对56例分布于10个病理性近视家系样本及29例独立样本进行全外显子区域捕获并测序,成功筛选到基因PAMY1在4个病理性近视家系及1例散发病人中发生突变。以上变异均为杂合突变,且在590例正常人对照及常见公共数据库中均未出现。PAMY1是七次跨膜蛋白,属于粘附性G蛋白偶联受体家族,在细胞黏附及信号传导过程中具有重要作用。PAMY1在角膜、视网膜及晶状体上皮细胞均有表达,Pamy1基因敲除小鼠角膜结构明显异常,基质区胶原纤维排布更为疏松且基质细胞与胶原纤维的连接也更加松散,细胞膜清晰可见。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建的PAMY1突变晶体上皮细胞迁移及粘附性能均明显下降。上述研究成果为揭示PAMY1如何参与病理性近视的发病机理提供了重要线索。局灶节段性肾小球硬化（Focal Segmental Glomerulosclerosis,FSGS）是一种具有FSGS病变和足突融合的肾病综合征,其临床特征为大量蛋白尿和肾衰竭。最新研究发现多个足细胞相关基因突变可导致家族性FSGS,这一成果极大的增进了我们对肾小球疾病的理解。然而已报道的这些致病基因在亚洲FSGS人群突变率很低。我们共收集40个FSGS家系和50例FSGS散发病人用于本研究。通过外显子组测序和多重PCR测序,我们筛选到COL4A3发生6个不同的错义突变,分别分布于5个FSGS家系和1例散发患者。这些变异都是杂合突变且在正常人对照中均不存在。COL4A3编码IV型胶原的α3胶原链,是肾小球基底膜的主要结构组分。与其他FSGS病人相比,携带COL4A3突变的FSGS患者临床特征十分相似,4个FSGS家系先证者都伴有基底膜小范围变薄,其他部位表型正常。总之,我们鉴定出一类新亚型的FSGS是由COL4A3基因杂合突变引起的,该基因突变率在具有遗传史的FSGS家系中高达12.5%。因此,我们推荐在具有家族史的FSGS病人中筛选COL4A3基因突变。
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