【摘 要】
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研究背景与目的心肌梗死是由急性冠脉阻塞引起的一种高致残致死率的急性心肌缺血性坏死。尽早恢复冠脉血流是减少心梗面积改善心功能降低死亡率的最主要方法。但是再灌注本身
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研究背景与目的心肌梗死是由急性冠脉阻塞引起的一种高致残致死率的急性心肌缺血性坏死。尽早恢复冠脉血流是减少心梗面积改善心功能降低死亡率的最主要方法。但是再灌注本身诱发的心肌损伤,即心肌缺血再灌注损伤(Ischemia/Reperfusion Injury,IRI),它也是制约冠心病疗效的瓶颈。膳食脂肪的过量摄入可引发肥胖、高胆固醇血症和心血管疾病等诸多健康问题,是心肌IRI易损的重要危险因素。膳食高脂可引起心肌细胞凋亡和心脏功能损伤等,使心肌对IR损伤的易感性增高,从而更深层次的加重缺血性心脏病。近年来随着ln RNA研究的快速发展,发现lnc RNA参与包括心血管疾病等多种疾病过程,众多研究表明lnc RNA可调控细胞凋亡影响疾病的发生发展。本实验针对前期ln c R NA芯片结果发现的与高脂膳食大鼠心肌IRI易损性有关的lnc RNA-DQ402472,进一步探讨其在高脂膳食加重心肌缺血再灌注易损中的作用,以期为高脂膳食心肌缺血再灌注易损的防治提供线索和新靶点。实验方法1)建立8周、12周和16周高脂膳食大鼠模型,并行手术结扎和恢复冠状动脉左前降支血流,以构建高脂膳食IRI动物模型。检测血流动力学指标、心肌梗死面积、血清心肌酶CK和LDH活性和细胞凋亡评估心脏功能受损和心肌损伤程度,蛋白印迹检测IRI心肌细胞中GSK-3β及其磷酸化水平和胞浆细胞色素C的含量,Real time PCR分析IRI心肌中lnc RNA-DQ402472的表达,探讨DQ402472在高脂膳食IRI心肌易损中的作用。2)在建立高脂膳食IRI动物模型基础上转染DQ402472 sh RNA质粒,血流动力学指标、心肌梗死面积、血清心肌酶CK和LDH活性和细胞凋亡评估心脏功能受损和心肌损伤程度,蛋白印迹检测IRI心肌细胞中GSK-3β及其磷酸化水平和胞浆细胞色素C的含量,Real time PCR对DQ402472进行定量,原位杂交(ISH)对DQ402472进行亚细胞定位,生物信息学分析DQ402472与GSK-3β间的互作,以探讨DQ402472-sh RNA干扰对高脂膳食IRI易损的影响。结果1)高脂膳食8周、12周和16周时间依赖性诱导IRI心肌梗死面积增加,血清CK、LDH活性增强,左心室功能受损,心肌细胞凋亡显著提高,Caspase 3活性升高;同时高脂膳食时间依赖性诱导IRI心肌DQ402472表达,GSK-3β磷酸化程度下降(p值均小于0.05)。2)DQ402472小RNA干扰后可抑制高脂膳食IRI心肌DQ402472表达,心肌梗死面积显著减少,血清CK和LDH活性降低,左心室功能受损减轻,GSK-3β磷酸化水平上升,Caspase 3活性升高,心肌细胞凋亡下降(p值均小于0.05)。原位杂交结果提示DQ402472在心肌细胞浆表达,生物信息学分析DQ402472与GSK-3β蛋白第250-400氨基酸存在互作。结论DQ402472 sh RNA抑制长期高脂膳食引起的IRI心肌GSK-3β磷酸化水平的下降和细胞凋亡,从而对高脂膳食IRI心肌易损起保护作用。
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