食管鳞癌是中国高发的消化系统肿瘤,放疗是治疗过程具有重要地位,然而放疗抵抗在食管鳞癌中依然普遍,且目前仍缺乏有效的预测方法。为了探索肿瘤放疗敏感性的一般规律,我们投入了大量的精力对已有的放射生物学证据进行评估,以寻找稳定的放疗敏感性参数。我们发现,在大量采集文献SF2数据的基础上,我们构建的iSF2数据集可以很好的表征肿瘤细胞系固有的放疗敏感性差异。在此基础上,我们的结果表明肿瘤细胞系的放疗敏感性与大部分抗肿瘤药物的敏感性正相关,表明肿瘤细胞在不同筛选压力下具有相似的敏感性决定因子。基于我们开发的特征相关性的多组学融合算法,我们发现不同肿瘤类型具有不同的放疗敏感性相关特征,可以分为type A与type B两种类型。食管鳞癌属于type B类,其放疗抗性与突变总数、RNA转录活性、组蛋白修饰通路、DNA损伤修复等特征正相关。我们随后通过食管鳞癌放疗抵抗细胞系模型进行了更加深入的探索。在长期的射线筛选下,食管鳞癌细胞系发生了稳定的基因组、转录组以及表观遗传调控的变化;抵抗细胞株获得了新的体细胞突变,具有更加活跃的染色质修饰与转录状态。这启发我们进一步关注三维染色质构象对放疗敏感性的影响,通过原位Hi-C文库,首次构建了正常食管上皮细胞系与肿瘤细胞系的高分辨率三维基因组图谱。三维染色质图谱与其他组学特征高度相关,表明染色质构象调控了核内的转录代谢,与正常食管上皮细胞相比,食管鳞癌细胞系发生了显著的染色质构象转化。三维基因组状态与放疗敏感性密切相关,射线抵抗株的染色质近距离相互作用减少,远距离相互作用增加,整体呈现出更加松弛和紊乱的特征;不同层次的染色质调控解释了许多重要基因的转录变化。为了进一步解释这种染色质状态的改变,我们关注与异染色质状态相关的PRC2蛋白复合体。通过多组学的分析,我们发现抵抗细胞系中PRC2水平更低,利用敲减与过表达实验证明了 PRC2可以调控放疗敏感性。进一步分析证明,PRC2负向调控TP53INP1的表达;在抵抗细胞株中,由于PRC2的抑制状态解除,TP53INP1活性增加,并导致细胞对射线的抗性增加。PRC2的核心成分以及H3K27me3可以作为预测食管鳞癌放疗敏感性的标志物。为了得到食管鳞癌基因影响其表型特征的临床证据,我们构建了包括1930例患者的整合食管鳞癌基因组队列ESCC-META,在此基础上得到了许多具有转化价值的研究结果。我们发现,组蛋白修饰相关基因突变是食管鳞癌基因组的显著特征。由于基因组特征与肿瘤治疗模式之间的相互作用,许多重要基因的突变在早期肿瘤与晚期肿瘤中具有不同的预后意义。基于食管鳞癌的基因特征,我们构建了 8基因突变评分模型,独立测试数据集证明了此模型的可靠性。作为不断更新的开源高质量数据集,ESCC-META为食管鳞癌的基础与临床研究提供了转化的桥梁。